毒理学 毒性机制_PPT幻灯片
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➢终毒物在其作用位点的浓度及持续时间 决定了毒效应的强度
10
表4-1 终毒物的来源及其类型
类型 直接终毒物
举例 Pb, 河豚毒素, TCDD, CO, HCN
代谢物作为终毒物
砷酸盐亚砷酸盐, 己烷己二酮 Bap, Aflatoxinepoxides
活性氧(氮)作为终毒物
过氧化氢, 阿霉素, Fe++, Paraquat
反应;但半衰期短,作用半径小
17
❖过氧化氢（H2O2):弱氧化剂和弱还原剂 ❖ 臭氧（O3): ❖氮氧化物（NOX) ❖次氯酸（HOCl)
18
二、自由基的来源 （sources of free radicals)
1.生物系统产生的自由基 ❖胞浆中的小分子：自氧化促使氧还原，产生 氧自由基 ❖胞浆蛋白质：xanthine oxidase、dopamineβ-hydroxylase、D-amino acid oxidase、and fatty acyl CoA oxidase 均可产生ROS
2
研究毒性机制应明确以下几点
1.毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理 和生化改变的结果
2.毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量 及靶部位有关
3.靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发 挥解毒功能
4.毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应
3
毒性机制涉及多个层次和步骤
毒物被转运到一个或多个靶部位 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用
➢ 亲电物可与含电子的亲核物共享电子反应 ➢ 常常是外源化学物经Cyp450或其他酶氧化成
酮、环氧化物、不饱和酮和醛、醌和酰卤化 物等物质 ➢ 阳性亲电物常由化学键断裂而形成
13
二、自由基形成 （formation of free radicals）
➢自由基（free radicals)：是指独立游离 存在的带有不成对电子的分子、原子或 离子
羟自由基(HO.)/过氧亚硝基(ONOO-)
内源化合物作为终毒物
黄胺类药物清蛋白结合的胆红素胆红素
CCl3OO.不饱和脂肪酸自由基 HO.蛋白质蛋白羟基
11
增毒（toxication)或代谢活化（metabolic activation)：外源化学物经生物转化使其毒 性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程
➢ 进一步加深对生理学、药理学、细胞生物学、 生物化学等基础学科的了解（河豚毒素 Tetrodotoxin以及DDT等）
➢ 现代分子生物学、基因组学等理论和技术的 应用（个体易感性-基因多态性,家族遗传背 景,表观遗传学等)
9
第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成
终毒物：是指与内源靶分子（如受体、酶、 DNA等）反应或严重地改变生物学（微） 环境，启动结构和（或）功能改变而表现 出毒性的物质(表4-1)
➢自由基通过接受或失去一个电子，或 由化合物的共价键发生均裂而形成
14
特点： ❖具有顺磁wk.baidu.com ❖化学性质十分活泼 ❖反应性极高
半减期极短(µs) 作用半径短
氧化应激 (Oxidative Stress) 15
自由基形成
机体抗氧 化功能
自由基超过了机 体清除能力
自由基 过多
自由基
过多 适量
机体损害作用 发挥重要生理功能
增毒过程主要是使外源化学物转变为 亲电物（electrophiles) 自由基（free radicals) 亲核物（nucleophiles) 氧化还原性反应物（redox-active reductants）
12
一、亲电物的形成 （formation of eletraophiles)
➢ 亲电物（electrophiles)：是一类缺少电子而 使整个分子部分或全部带正电的物质(表4-2)
19
❖膜酶活性：lipoxygenase、cycloxygenase ❖吞噬细胞的吞噬过程及呼吸爆发 （respiratory burst) ❖过氧化酶体 ❖线粒体电子传递过程能生成ROS ❖微粒体电子传递系统
20
三、亲核物的形成 （formation of nucleophiles)
是毒物活化作用较少见的一种机制 ✓硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基 反应形成的一种强亲核物 ✓一氧化碳经由氧化取卤反应而形成的毒性代 谢产物
细胞结构与功能紊乱 启动细胞或分子水平修复 毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修 复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应
6
机制毒理学 (Mechanistic toxicology)
主要研究化学物对生物体产生毒性作 用的细胞、生化和分子机制，为建立敏 感、特异的预测试验，安全性评价与管 理、安全性化学物（或药物）的设计与 生产以及疾病的诊断和治疗提供科学依 据。
➢验证可能与人类无关的发生于实验动物中 的有害效应（Artificial sweetener saccharin to cause bladder cancer in rats）
8
➢ 设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗 化学中毒和临床疾病(Thalidomide可干扰某 些血管生成基因的表达，已被用于治疗某些 传染病、炎症性疾病、癌症等，但孕妇禁用)
【内容】 ➢外源化学物增毒现象，终毒物类型（亲 电物、自由基、亲核物），解毒途径，解 毒过程失效的原因 ➢终毒物与靶分子的反应：类型，毒物对 靶分子的影响
1
➢毒物引起的细胞调节功能障碍：基因 表达调节障碍、细胞瞬息活动调节障碍 ➢毒物引起的细胞维持功能改变：细胞 内部维持自身功能的损害、细胞外部维 持功能的损害
7
机制毒理学研究成果在应用毒理学 （Applied Toxicology）领域的主要用途
➢证实与人类直接相关的实验动物中所观察 到的损害作用（Cancer、Birth defects、 Organophosphate insecticide inhibition of acetylcholinesterase ）
16
(一）自由基的类型 （types of free radicals)
活性氧（reactive oxygen species, ROS)：一类化学 性质活泼的含氧功能基团的物质,很常见
包括： ❖ 单线态氧: 较高的反应性 ( 1∆gO2/1ΣgO2) ❖ 超氧阴离子自由基(O2.）:强还原剂 ❖ 羟基自由基（.OH):活性极强,可与任何生物分子
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表4-1 终毒物的来源及其类型
类型 直接终毒物
举例 Pb, 河豚毒素, TCDD, CO, HCN
代谢物作为终毒物
砷酸盐亚砷酸盐, 己烷己二酮 Bap, Aflatoxinepoxides
活性氧(氮)作为终毒物
过氧化氢, 阿霉素, Fe++, Paraquat
反应;但半衰期短,作用半径小
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❖过氧化氢（H2O2):弱氧化剂和弱还原剂 ❖ 臭氧（O3): ❖氮氧化物（NOX) ❖次氯酸（HOCl)
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二、自由基的来源 （sources of free radicals)
1.生物系统产生的自由基 ❖胞浆中的小分子：自氧化促使氧还原，产生 氧自由基 ❖胞浆蛋白质：xanthine oxidase、dopamineβ-hydroxylase、D-amino acid oxidase、and fatty acyl CoA oxidase 均可产生ROS
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研究毒性机制应明确以下几点
1.毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理 和生化改变的结果
2.毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量 及靶部位有关
3.靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发 挥解毒功能
4.毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应
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毒性机制涉及多个层次和步骤
毒物被转运到一个或多个靶部位 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用
➢ 亲电物可与含电子的亲核物共享电子反应 ➢ 常常是外源化学物经Cyp450或其他酶氧化成
酮、环氧化物、不饱和酮和醛、醌和酰卤化 物等物质 ➢ 阳性亲电物常由化学键断裂而形成
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二、自由基形成 （formation of free radicals）
➢自由基（free radicals)：是指独立游离 存在的带有不成对电子的分子、原子或 离子
羟自由基(HO.)/过氧亚硝基(ONOO-)
内源化合物作为终毒物
黄胺类药物清蛋白结合的胆红素胆红素
CCl3OO.不饱和脂肪酸自由基 HO.蛋白质蛋白羟基
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增毒（toxication)或代谢活化（metabolic activation)：外源化学物经生物转化使其毒 性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程
➢ 进一步加深对生理学、药理学、细胞生物学、 生物化学等基础学科的了解（河豚毒素 Tetrodotoxin以及DDT等）
➢ 现代分子生物学、基因组学等理论和技术的 应用（个体易感性-基因多态性,家族遗传背 景,表观遗传学等)
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第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成
终毒物：是指与内源靶分子（如受体、酶、 DNA等）反应或严重地改变生物学（微） 环境，启动结构和（或）功能改变而表现 出毒性的物质(表4-1)
➢自由基通过接受或失去一个电子，或 由化合物的共价键发生均裂而形成
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特点： ❖具有顺磁wk.baidu.com ❖化学性质十分活泼 ❖反应性极高
半减期极短(µs) 作用半径短
氧化应激 (Oxidative Stress) 15
自由基形成
机体抗氧 化功能
自由基超过了机 体清除能力
自由基 过多
自由基
过多 适量
机体损害作用 发挥重要生理功能
增毒过程主要是使外源化学物转变为 亲电物（electrophiles) 自由基（free radicals) 亲核物（nucleophiles) 氧化还原性反应物（redox-active reductants）
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一、亲电物的形成 （formation of eletraophiles)
➢ 亲电物（electrophiles)：是一类缺少电子而 使整个分子部分或全部带正电的物质(表4-2)
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❖膜酶活性：lipoxygenase、cycloxygenase ❖吞噬细胞的吞噬过程及呼吸爆发 （respiratory burst) ❖过氧化酶体 ❖线粒体电子传递过程能生成ROS ❖微粒体电子传递系统
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三、亲核物的形成 （formation of nucleophiles)
是毒物活化作用较少见的一种机制 ✓硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基 反应形成的一种强亲核物 ✓一氧化碳经由氧化取卤反应而形成的毒性代 谢产物
细胞结构与功能紊乱 启动细胞或分子水平修复 毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修 复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应
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机制毒理学 (Mechanistic toxicology)
主要研究化学物对生物体产生毒性作 用的细胞、生化和分子机制，为建立敏 感、特异的预测试验，安全性评价与管 理、安全性化学物（或药物）的设计与 生产以及疾病的诊断和治疗提供科学依 据。
➢验证可能与人类无关的发生于实验动物中 的有害效应（Artificial sweetener saccharin to cause bladder cancer in rats）
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➢ 设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗 化学中毒和临床疾病(Thalidomide可干扰某 些血管生成基因的表达，已被用于治疗某些 传染病、炎症性疾病、癌症等，但孕妇禁用)
【内容】 ➢外源化学物增毒现象，终毒物类型（亲 电物、自由基、亲核物），解毒途径，解 毒过程失效的原因 ➢终毒物与靶分子的反应：类型，毒物对 靶分子的影响
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➢毒物引起的细胞调节功能障碍：基因 表达调节障碍、细胞瞬息活动调节障碍 ➢毒物引起的细胞维持功能改变：细胞 内部维持自身功能的损害、细胞外部维 持功能的损害
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机制毒理学研究成果在应用毒理学 （Applied Toxicology）领域的主要用途
➢证实与人类直接相关的实验动物中所观察 到的损害作用（Cancer、Birth defects、 Organophosphate insecticide inhibition of acetylcholinesterase ）
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(一）自由基的类型 （types of free radicals)
活性氧（reactive oxygen species, ROS)：一类化学 性质活泼的含氧功能基团的物质,很常见
包括： ❖ 单线态氧: 较高的反应性 ( 1∆gO2/1ΣgO2) ❖ 超氧阴离子自由基(O2.）:强还原剂 ❖ 羟基自由基（.OH):活性极强,可与任何生物分子