成人胰岛细胞移植治疗糖尿病的现状与发展

作者单位:南京军区福州总医院上海市第一人民医院,福建福州350025

E2mail:tanj m156@yahoo1com1cn 医学新进展

成人胰岛细胞移植治疗糖尿病的

现状与发展

谭建明

【文章编号】1005-2194(2007)07-0537-05 【中图分类号】R5 【文献标志码】A 【关键词】　胰岛移植;糖尿病;现状,治疗

Keywords　Islet of langerhans trans p lantati on;D iabetes mellitus;Current status,treat m

ent

谭建明,男,教授,

主任医师,博士生导师。

现任南京军区福州总医院

副院长、泌尿外科主任,全

军器官移植中心主任;同

时任上海交通大学附属第

一人民医院移植泌尿外科

主任,上海市器官移植临

床医学中心主任,上海交

通大学器官移植研究所所

长。兼任中华医学会器官

移植学分会全国常委、中国透析移植研究会副主任委员兼秘书长、福建省医学会常务理事、全军泌尿外科专业委员会副主任委员、美国美中科学技术交流协会委员,《中华器官移植杂志》等编委。先后承担或完成国家自然科学基金、卫生部科学基金、全军及上海市、福建省科委等重大课题15项。主编专著2部,国内外核心期刊发表论著185篇。获国家科学技术进步奖二等奖1项、全军科技进步奖一等奖1项。

1　糖尿病的发病率与危害性

糖尿病作为严重危害人类健康的三大主要疾病之一,近年来其发病率呈快速增长之势。统计资料显示,目前全球糖尿病患者人数2123亿,预计2025年将增至3133亿,增长率高达72%,其中亚洲的增长率将达91%。

随着器官移植技术在临床的广泛应用,全球移植总人数已突破100万例,我国的增长率尤其迅速。器官移植术后糖尿病(post2trans p lantati on diabetes mellitus,PT DM)成为严重危害移植物长期存活的并发症。由于免疫抑制剂和激素的长期应用,移植受者糖尿病的发生率是正常人群的4～5倍。其中肾脏移植后糖尿病发生率为7%～25%,平均1518%;肝移植后糖尿病发生率为1316%～3310%,平均为2016%。

我国糖尿病的发病率呈成倍增长之势。抽样调查显示,大城市发病率超过10%、城镇为5%～6%、农村地区约3%,患者约6000万。尤其严重的是城市青少年糖尿病增长迅速,大城市的发病率接近10%。此外,血糖异常或糖耐量异常的“糖尿病后备军”人数巨大,如不采取有效的预防和干预措施,将难以阻止糖尿病快速增长的趋势。

糖尿病严重影响人们的生存质量,给个人、家庭和社会带来巨大的经济负担。美国的统计资料显示,自1990年以来发病率增加了3倍,达到6%,患者约2000万人,2002年治疗糖尿病及其并发症的费用达1300亿美元[1]。中国2002年的局部调查显示,我国城市每年治疗糖尿病及其并发症的直接医疗费用高达188亿元人民币,占全国总卫生费用的4%[2]。

糖尿病的危害主要来自其并发症。糖尿病的急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病非酮症高渗性昏迷、糖尿病乳酸酸中毒等。慢性并发症主要有糖尿病心脑血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病眼病(视网膜病变)、糖尿病神经病变、糖尿病皮肤病变和糖尿病勃起功能障碍等。病程10年以后,1/3的患者将会发生并发症。因此,从2001年起,连续5年,世界糖尿病日都将其主题关注在糖尿病的并发症上,2001年主题为糖尿病与心血管疾病;2002年主题为糖尿病与眼病;2003年主题为糖尿病与肾脏疾病;2004年主题为糖尿病与肥胖;2005年主题为糖尿病与足部护理。

糖尿病的并发症是导致患者致残和致死的最主要原因。2001年对全国省市三甲医院近10年住院糖尿病患者并发症的回顾性调查结果显示,糖尿病合并高血压的发生率为3119%,患者1200万;合并心血管病的发生率为1519%,患者600万;合并脑血管病的发生率为1212%,患者500万;合并肾病的发生率为3316%,尿毒症患者50万。

合并眼病的发生率为3413%,失明患者45万[3]。美国每年死于糖尿病及其并发症者达16万人,由糖尿病引起的终末期肾病占所有移植受者的40%以上[1]。

值得注意的是,尽管我国糖尿病群体巨大,增长率高达91%,但我国糖尿病的知晓率、治疗率和控制率都处于较低水平,分别只有3313%、2712%和917%,糖尿病治疗人群中控制率平均只有3516%。因此,糖尿病的防治是我国相当长时间内的严峻任务。

2　糖尿病的防治现状

由于糖尿病的病因尚不清楚,目前的治疗多为对症治疗,以延缓病情的发展。糖尿病的防治措施主要包括:糖尿病的系统教育、糖尿病的饮食疗法、正确而适当的运动疗法、血糖的监测、药物治疗包括口服药物与注射胰岛素以及外科治疗。

糖尿病的外科治疗已有百余年的历史。最早于1894年,英国医生W illia m s和Harsant采用部分羊胰腺成分移植到皮下的方法,治疗1例发生了酮症酸中毒的15岁1型糖尿病(TI D M)少年。但由于今天熟知的原因———异种排异反应,移植物很快失效。随后于1966年,Kelly首先报道采用胰腺移植治疗糖尿病,至今全世界已实施超过6000例。同年,L illehei报道采用胰2肾联合移植治疗糖尿病肾病,至今全世界已实施近2万例,国内也有约125例的经验。1967年,Lacy等[4]报道异种胰岛人类移植和1980年Agren 等采用胚胎胰岛人类移植等。上述外科治疗措施,均从不同角度对糖尿病的治疗,尤其是对糖尿病合并并发症的治疗发挥了重要作用。

但现有的外科治疗仍存在并发症多、风险大或疗效不稳定等问题。如人胚胎胰移植,每次移植至少需要几十个胚胎胰,存在伦理问题,近10年国内外已停止了本项技术的临床应用。

单纯胰腺移植治疗糖尿病,手术风险大、并发症多,临床效果并不理想,目前已逐步被胰2肾联合移植所替代。

胰2肾联合移植一度成为治疗糖尿病肾病的有效方法。适应于各种糖尿病所致的肾功能衰竭,只需要单个供体,临床效果确切。但胰2肾联合移植手术创伤大,并发症多、风险较大,有些严重并发症甚至威胁生命。如欧洲多中心的随访研究显示,胰2肾联合移植的再手术率高达3416%,全美最好的明尼苏达大学移植中心报道1549例胰2肾联合移植的再次手术率为36%,功能丧失率为4715%。胰、肾两个大器官移植易发生排斥反应,需要强力免疫抑制治疗,对胰岛的毒性损害较大,使胰岛难以长期存活以及胰腺移植的外分泌问题等,使近年的胰2肾联合移植有逐年减少的趋势。

3　胰岛细胞移植治疗糖尿病的现状

311　胰岛细胞移植技术发展史　1894年,英国医生W il2 lia m s采用部分羊胰腺成分移植治疗临床糖尿病。虽然移植物发生排异而很快失效,但开创了胰岛移植的历史。1967年,Lacy等[4]报道采用消化酶从大鼠胰腺中分离出完整胰岛的方法并开展了异种胰岛人类首例移植,获得了短期功能。1972年,Ballinger等[5]报道了大鼠异体胰岛移植实验获得成功。最初人们以为从啮齿类动物胰腺分离胰岛的技术经过稍微变动就可以应用于人体胰腺分离,但之后10余年人体胰腺分离胰岛的实验证明这种想法是错误的。1980年,Agren等采用胚胎胰岛或胚胎胰组织人类移植,获得了短期功能,部分患者甚至撤除了胰岛素。此项技术曾风靡全世界。由于1年以上的长期效果不理想,加上胚胎胰的来源及伦理问题,于20世纪90年代逐渐停止。1984年,Gray等报道了新的胰岛分离方法。1989年,R icordi 等[6]报道了胰腺消化自动化操作方法。称之R icordi方法,并广泛应用于实验研究与临床研究。

1995年第1例成人胰岛移植后获得了撤离胰岛素。但经过22d后,患者又回到胰岛素依赖。从那时起,不论移植后用什么免疫抑制方案,大多数使用1个胰腺分离的胰岛进行移植的患者都只有短期甚至没有获得脱离胰岛素。以后的几年中,多个研究小组采取不同方法对胰岛移植进行了研究,包括加拿大的E DMONT ON。他们改进分离方法的同时也调整了免疫抑制方案。2000年,加拿大E D2 MONT ON报告了使用2～4个胰腺进行分离,多次移植,使1型糖尿病患者完全脱离胰岛素的方法[7]。总例数为7例。此后,世界范围内再次掀起了成人胰岛细胞移植的研究热潮。2000年至今,全世界有15个国家47个机构开展本项研究[8]。继加拿大之后,美国、德国和英国等也整体掌握了成人胰岛细胞分离与移植新技术。

在亚洲,我国和日本几乎同时开展本项技术的研究。南京军区福州总医院和上海市第一人民医院,从2000年开始联合攻关,进行成人胰岛细胞分离与临床移植的研究。在既往20多年动物胰岛细胞分离与移植、人胚胎胰分离与移植的基础上,得到了国际胰岛移植顶级专家、美国排名第一的迈阿密大学糖尿病研究所R icordi教授全方位的技术支持,于2002年底全面掌握成人胰岛细胞分离与纯化新技术。2003年1月,成功进行了亚洲首例成人胰岛细胞移植,早于日本1年应用于临床。2005年6月又成功实施了亚洲首例成人胰岛细胞与肾脏联合移植手术。迄今为止,中国开展成人胰岛细胞移植报道的有:南京军区福州总医院和上海市第一人民医院开展成人胰岛细胞移植共7例(其中3例与肾脏联合移植),哈尔滨开展了1例成人胰岛与胚胎胰组织混合移植,无锡开展了1例肝脏移植与未纯化成人胰岛组织联合移植,长沙开展了猪胰岛异种移植等。312　成人胰岛细胞移植临床分类　成人胰岛细胞移植可分为3大类:即单独成人胰岛细胞移植(islet trans p lant a2 l one,I T A),肾脏移植后胰岛细胞移植(islet after kidney trans p lantati on,I A K),肾脏与胰岛细胞同时联合移植(si m ul2 taneous islet2kidney trans p lantati on,SI K)。

313　成人胰岛细胞移植技术指标　(1)成人胰岛细胞数