小议“神药”盐酸二甲双胍

小议“神药”盐酸二甲双胍

作者：余姝璇丁玉泽

来源：《科技风》2018年第26期

摘要：盐酸二甲双胍是世界范围内使用最广泛的口服抗糖尿病药物，不仅具有降血糖的作用，还有抗衰老抗肿瘤延迟寿命等作用，被人们称之为“神药”。然而，人们对盐酸二甲双胍的认识并不是一帆风顺的，正确认识盐酸二甲双胍的药理性质和合成机制将有助于其为人类服务。

关键词：盐酸二甲双胍；糖尿病；药理；合成

盐酸二甲双胍，英文名称为Metformin Hydrochloride，化学名称为1，1二甲基双胍盐酸盐，英文化学名称为1，1Dimethylbiguanide hydrochloride，其分子式：C4H12ClN5，分子量为165.62，CAS：1115704，化学结构式为：

盐酸二甲双胍为白色结晶或结晶性粉末，熔点为223225°C，易溶于水，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，不溶于乙醚和氯仿，无臭，味苦。

糖尿病是一种危害人体健康的常见慢性终身疾病。现有研究表明，二甲双胍不仅具有降糖作用，还具有多重有益的生物学功能，近年来国内外研究者称之为“神药”。

一、盐酸二甲双胍的溯源[14]

二甲双胍的发现是源于欧洲大陆流行的一种民间偏方，即称为山羊豆（Galega）的牧草可改善糖尿病患者的多尿症状。山羊豆在欧洲又被称为法国紫丁香（French Lilac），最初的使用是因其有助于瘟疫期内动物发汗。1918年，胍类物质从French Lilac中被提取，但因肝毒性太大而无法在临床使用。

1925～1950年间，许多胍类衍生物，如苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍，相继被合成，但此时胰岛素的出现却严重影响了双胍类制剂的应用。1978年苯乙双胍因与乳酸酸中毒有关而被撤出市场，只有二甲双胍仍在临床使用。研究表明，二甲双胍较少发生乳酸酸中毒的原因是其对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运。1998年英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍是唯一可降低大血管并发症的降糖药物，并能降低II 型糖尿病并发症及死亡率。2005年国际糖尿病联盟（IDF）指南颁布，进一步明确了盐酸二甲双胍是II型糖尿病药物治疗的基石。2006年美国糖尿病联合会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）共同发布了II型糖尿病治疗新共识，即新确诊的II型糖尿病患者应当在采取生活方式干预的同时应用盐酸二甲双胍，并将其作为贯穿糖尿病治疗全程的一线用药。盐酸二甲双

胍在历经近60年的起起落落后，现已成为世界范围内使用最广泛的口服降糖药，其降糖的安全性与有效性获得了广泛的认可。

二、盐酸二甲双胍的药理作用[2，45]

盐酸二甲双胍降血糖的作用机制主要表现在以下几个方面：（1）增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用；（2）增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等；（3）抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出；（4）抑制肠壁细胞摄取葡萄糖；（5）抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯、总胆固醇水平。

当然，任何药物都具有一定的副作用。服用二甲双胍的主要不良反应主要表现在：（1）部分患者会出现可逆性的上消化道反应，表现为腹泻、腹胀、腹部不适、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、口腔金属味等等。（2）出现乳酸性酸中毒，表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍等。

近年来越来越多的研究发现，二甲双胍不仅具有降糖作用，还具有多重有益的生物学功能，甚至被冠以“神药”称号。二甲双胍的新用途表现在：

（1）二甲双胍与肿瘤。多项研究表明二甲双胍对子宫内膜癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等治疗有帮助，并且还能预防恶性肿瘤发生。

（2）二甲双胍与衰老。二甲双胍可以通过抗炎与抗活性氧等防止DNA受损伤，具有抑制神经酰胺以减少老年人肌母细胞数目和改善组织功能的作用。2015年12月，美国食品和药物管理局（FDA）已经正式批准进行“二甲双胍治疗人体老化”（TAME）临床试验。

（3）减肥作用。当肥胖与胰岛素抵抗相关时，可通过二甲双胍改善胰岛素抵抗效能，以达到减轻体重的目的。

（4）对肥胖的高血压患者的降压作用。二甲双胍不仅可起到协同降压作用，而且可对胰岛素抵抗综合症起到了整体控制的作用，尤其是通过改善肥胖型、顽固性高血压病人的胰岛素敏感性，由此降低血压水平。

（5）治疗多囊卵巢综合症（PCOS）。多年的临床应用证实二甲双胍可以改善胰岛素抵抗效能，恢复卵巢功能，调整月经和降低雄激素水平，因此可治疗与多囊卵巢综合症有关的月经失调，改善月经状况和恢复排卵，治疗雄激素过多症状，如多毛、痤疮。

三、盐酸二甲双胍的合成研究

盐酸二甲双胍的合成起源于20世纪70年代，最早采用等摩尔的双氰胺和二甲胺盐酸盐为原料，在异戊醇溶剂中加熱进行回流反应，约1h开始出现结晶，继续反应3h，反应完成，冷却、过滤，以相当于反应物总量的热异戊醇分两次淋洗滤饼，抽滤至干，真空加热干燥，制得白色结晶的盐酸二甲双胍，总收率为73.1%。[6]反应式为：

盐酸二甲双胍有工业化应用前景的生产方法有以下两种：

（1）溶剂法。在有机溶剂存在下，双氰胺与二甲胺盐酸盐在不同温度、不同反应时间条件下进行加成反应，粗品经过精制得到医用合格品。反应使用溶剂的类型有：①=1＼*GB3醇类，如异戊醇、正戊醇、环己醇、乙二醇、丙三醇；②=2＼*GB3酰胺类，如N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺；③=3＼*GB3二甲基亚砜；④=4＼*GB3苯类化合物，如甲苯、二甲苯；⑤=5＼*GB3醚类，如乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚。溶剂法的反应温度一般为130～160°C，反应时间一般为6～12h或更长，后处理精制需要经过盐酸调pH值，活性炭脱色、乙醇重结晶等多道工序。

（2）熔融法。在较高温度下，反应原料双氰胺与二甲胺盐酸盐熔化为液体后进一步反应生成盐酸二甲双胍。该合成方法工艺原理简单，生产周期短，但仍存在以下不足：①=1＼

*GB3反应不完全，反应前期原料是固态，反应后期成品是固态，只有短期的均相反应，反应均一性差，成品中为反应的原料所占比例大，给后续精制带来困难；②=2＼*GB3原料转化率低，产品收率低，产品效益差；③=3＼*GB3生产存在安全隐患，双氰胺与二甲胺盐熔化温度超过160°C，两种物料在高于熔点时反应速度快，基本上是瞬间反应，短时间内温度快速上升，会发生冲料等；④=4＼*GB3对设备材质要求苛刻，设备投资过大，生产操作不易控制。

近年来许多研究者对二甲双胍的合成进行了大量的研究，旨在提高收率，减小后期废料量。黄清华等[7]在盐酸二甲双胍制备方法上获得了专利，以双氰胺和盐酸二甲胺为原料，按照双氰胺和盐酸二甲胺摩尔比为1：1～1：1.2投料，以双氰胺重量2～4倍量的N，N二甲基乙酰胺或二甲基亚砜做溶剂，在140±5°C反应4～8h，制备盐酸二甲双胍粗品；粗品用乙醇重结晶，调节pH值至5～6，脱色，搅拌降温至10～0°C析晶，经过过滤、干燥得盐酸二甲双胍精品，滤液回收溶剂。该技术合格品收率在80～85%，且纯度高。由于所选反应溶剂沸点较高，所以溶剂回收率高，还可以有效避免冲料现象。李庆芝等[8]以N甲基吡咯烷酮为溶剂，双氰胺和二甲胺盐酸盐为溶质，加入合成釜反应，经过搅拌、冷却、甩干、洗涤、结晶、干燥等步骤，制备并获得了盐酸二甲双胍，产品收率大于96.4%，纯度大于99.93%。莫倩倩等[9]在反应釜内加入二甲胺水溶液，在低温条件下滴加盐酸水溶液，得到二甲胺盐酸盐水溶液，通过减压蒸馏二甲胺盐酸盐水溶液，将水蒸除得到二甲胺盐酸盐固体；在加入DMF、甲苯和双氰胺后，加热反应得到盐酸二甲双胍，降温抽滤得盐酸二甲双胍晶体，烘料干燥得到白色盐酸二甲双胍。该工艺中使用了DMF和甲苯混合溶媒，使得反应温度降低，在125°C左右，反应收率高达95%以上。总体上，该方法适合连续化生产，减少了反应时间，提高了反应收率和纯度，减少了废水排放量。许同桃等[10]以双氰胺和二甲胺盐酸盐为原料，采用加热熔融法加成