联吡啶及其衍生物的合成与应用研究

吡啶环可通过烷基化和氢化还原 选择性还原联吡啶的一个吡啶环，基于联吡啶两个吡啶环对烷基化反应 活性的差异，选择性的烷基化一个吡啶环。这是联吡啶的选择性还原的 基本策略和化学基础。
低位阻，强反应活性 高位阻，弱反应活性
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联吡啶的选择性还原与应用
低位阻吡啶环的还原
22
联吡啶的选择性还原与应用
高位阻吡啶环的还原
Nat. Chem. 2012, 4, 418
04
研究背景
联吡啶及其衍生物的结构与应用
手性衍生物催化的不对称反应
Chem. Commun. 2012, 48, 2289
Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 354
05
研究背景
联吡啶及其衍生物的结构与应用
生物活性结构片段、天然产物骨架
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致 谢
主要研究人员： 邱雪鹏博士 研究员 卞证博士 副研究员 姚海波 杜志军
郭海泉副研究员 金日哲博士 代学民 高鑫
已经毕业的研究生： 何亚兵博士 成燕琴博士 白晓莉博士 雷瑞博士
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实验室
实验室
长春应用化学研究所
长春应用化学研究所
谢 谢！
其它吡啶及杂环化合物的合成
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联吡啶合成的三种策略
•从乙酰基吡啶构造新的吡啶环
•吡啶衍生物偶联
•联吡啶的后期衍生化
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主要相关文献
1. Lei, R.; Kang, C. Q.; Huang, Y. J.; Qiu, X. P.; Ji, X. L.; Xing, W.et al, Chin. J. Polym. Sci. 2011, 29, 532. 2. He, Y. B.; Bian, Z.; Kang, C. Q.; Gao, L. X., Chem. Commun. 2011, 47, 1589. 3. He, Y. B.; Bian, Z.; Kang, C. Q.; Gao, L. X., Chem. Commun. 2010, 46, 5695. 4. He, Y. B.; Bian, Z.; Kang, C. Q.; Cheng, Y. Q.; Gao, L. X., Chem. Commun. 2010, 46, 3532. 5. Lei, R.; Kang, C. Q.; Huang, Y. J.; Li, Y. H.; Wang, X.; Jin, R. Z.et al, J. Appl. Polym. Sci. 2009, 114, 3190. 6. He, Y. B.; Bian, Z.; Kang, C. Q.; Jin, R. Z.; Gao, L. X., New J. Chem. 2009, 33, 2073. 7. Cheng, Y. Q.; Bian, Z.; He, Y. B.; Han, F. S.; Kang, C. Q. et al, TetrahedronAsymmetry 2009, 20, 1753. 8. Cheng, Y. Q.; Bian, Z.; Kang, C. Q.; Guo, H. Q.; Gao, L. X., Tetrahedron-Asymmetry 2008, 19, 1572. 9. Kang, C. Q.; Guo, H. Q.; Qiu, X. P.; Bai, X. L.; Yao, H. B.; Gao, L. X., Magn. Reson. Chem. 2006, 44, 20. 10. 康传清，郭海泉，邱雪鹏，成燕琴，高连勋, 应用化学 2005, 22, 457. 11. 郭海泉，康传清，邱雪鹏，金日哲，高连勋, 应用化学 2005, 22, 462. 12. Kang, C. Q.; Cheng, Y. Q.; Guo, H. Q.; Qiu, X. P.; Gao, L. X., Tetrahedron-Asymmetry 2005, 16, 2141. 13. Bai, X. L.; Liu, X. D.; Wang, M.; Kang, C. Q.; Gao, L. X., Synthesis 2005, 458. 14. Bai, X. L.; Kang, C. Q.; Liu, X. D.; Gao, L. X., Tetrahedron-Asymmetry 2005, 16, 727.
保护
脱保护
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联吡啶的选择性还原与应用
吡啶基哌啶的拆分与构型
与联萘酚共结晶拆分
Mosher方法确定绝对构型
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联吡啶的选择性还原与应用
吡啶基哌啶的拆分与构型
与酒石酸共结晶拆分
(R)-(+)-2-(2-pyridyl)piperidine
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联吡啶的选择性还原与应用
苄基异毒藜碱用于联萘酚的拆分
较使用苄基辛可尼丁的拆分，过程更为简便，拆分剂更为廉价易得。
J. Mater. Chem. 1998, 8, 2011
12
商品化的三碳合成元
基于三碳合成元的联吡啶合成
三碳合成元的合成—从取代乙酸开始的合成
100 g – 1000 g级制备
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基于三碳合成元的联吡啶合成
三碳合成元的合成—从取代乙酸开始的合成
100 g – 1000 g级制备
14
基于三碳合成元的联吡啶合成
改进的合成方法使收率获得显著提高
ref: Collect. Czech. Chem. Commun. 1961, 26, 3051
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基于三碳合成元的联吡啶合成
联吡啶的合成—3 + 2 + 1
100 g – 10 Kg级制备
17
基于三碳合成元的联吡啶合成
联吡啶的合成—3 + 2 + 1
100 g – 10 Kg级制备
29
联萘基联吡啶的合成与应用
联萘基联吡啶的研究背景
二齿型配体，能与多种金 属配位，广泛用作催化配 体，超分子体系结构组件
独特的轴手性结构，广泛用于 构造手性催化剂和手性超分子 组装体，提供立体控制因素
结合联吡啶的配位能力与联萘酚的立体 诱导能力，探索新型手性催化体系和手 性材料的合成
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联萘基联吡啶的合成与应用
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基于三碳合成元的联吡啶合成
特点：原料易得，过程可操作性强，适用性广，已实 现10Kg级制备。其中一种三碳合成元已经实现20 Kg级 制备。
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联吡啶的选择性还原与应用
选择性还原的价值
生物活性化合物的结构组件 天然产物结构
碳骨架的高度相似性
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联吡啶的选择性还原与应用
吡啶环的反应性差异—选择性还原的基础
联吡啶及其衍生物的合成 与应用研究
康传清 高连勋 中国科学院长春应用化学研究所 高分子化学与物理国家重点实验室 高分子复合材料工程实验室 2012.6.16-17 杭州
报告内容
研究背景 基于三碳合成元的联吡啶合成 联吡啶的选择性还原与应用 联萘基联吡啶的合成与应用 其它吡啶及杂环化合物的合成
联萘基双联吡啶的合成与应用
光学纯联萘基双联吡啶形成螺旋管状配位聚合物，消旋 体则形成环状结构。
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联萘基联吡啶的合成与应用
结合联吡啶的配位能力和联萘酚衍生物的立体诱导能力，在联吡啶 和联萘的不同位置衔接，构建了联萘基联吡啶结构库，用于催化不 对称反应和制备凝胶材料。部分结构表现出卓越的催化性能。
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26
联吡啶的选择性还原与应用
吡啶基哌啶催化的不对称反应
高对映体选择性，高收率
催化反应的过渡态
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联吡啶的选择性还原与应用
吡啶基哌啶催化的不对称反应
低催化剂载量，高对 映体选择性和非对映 体选择性，高收率
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联吡啶的选择性还原与应用
选择性还原合成系列吡啶基哌啶
拆分获得了两种光学纯吡啶基哌啶
催化应用显示良好立体诱导能力 催化二乙基锌加成 催化硝基烯的 Michael型反应
溴代联吡啶的合成
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联萘基联吡啶的合成与应用
Suzuki-Miyaura偶联合成联萘基联吡啶
Ar: 联萘酚衍生物
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联萘基联吡啶的合成与应用
双联萘基联吡啶的应用
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联萘基联吡啶的合成与应用
双联萘基联吡啶催化不对称反应
各双联萘基联吡啶催化环丙化反应，具有较高的收率和中等的立体选择性 一种双联萘基联吡啶催化二乙基锌加成反应具有较好的收率和对映体选择性
Anti-Alzheimer and anti-COX-2 activities
Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2010, 185, 668 Clin. Toxic. 2009, 47, 771
06
研究背景
联吡啶及其衍生物的结构与应用
药物活性结构组件
dopamine D4 agonist (ED)
J. Med. Chem. 2006, 49, 7450
human α1 adrenergic receptor (hypertension and BPH)
J. Med. Chem. 2000, 43, 2703
cathepsin S inhibitor (immune hyper responsiveness)
02
研究背景
联吡啶及其衍生物的结构与应用
催化配体，催化 剂结构组件，超 分子及功能材料 组件
天然产物，生物 活性结构，潜在 的药物活性结构 片段
潜在的药物活性 结构片段
03
研究背景
联吡啶及其衍生物的结构与应用
与Ru配位催化水的氧化
JACS 2012, 134, 4625 ACS Appl. Mater. Interfaces 2012, 4, 1462
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联萘基联吡啶的合成与应用
联萘基双联吡啶的合成与应用
干凝胶催化Click反应：水相反应，催化剂可重用，无离子流失，收率较高
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联萘基联吡啶的合成与应用
联萘基双联吡啶的合成与应用
R = MOM 甲苯溶液能够响 应超声作用形成 凝胶，凝胶中形 成了纳米尺度的 螺旋纤维
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联萘基联吡啶的合成与应用
三碳合成元的合成—基于四甲氧基丙烷的合成
合成非取代的三碳合成元
仅适用于芳香胺，脂肪Βιβλιοθήκη Baidu不适用
两步过程，需要消耗苯胺作为中间原料，收率低
以醋酸代替氟硼酸或高氯酸，可以直接合成脂肪胺基盐，实现20 Kg级制备
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基于三碳合成元的联吡啶合成
三碳合成元的合成—基于四甲氧基丙烷的合成
合成环状三碳合成元
非取代的三碳合成元与亲电试剂反应 不能直接从溴 乙酸合成！
Biorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 2379
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研究背景
联吡啶的合成策略——偶联反应
08
研究背景
联吡啶的合成策略——吡啶环的合成
09
研究背景
联吡啶的合成策略——吡啶环的合成
Tetrahedron 1995, 51, 1575
J. Org. Chem. 2000, 65, 8415
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联吡啶及其衍生物的合成与应用研究
如何根据联吡啶衍生物结构 选择合适的合成方法？
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基于三碳合成元的联吡啶合成
三碳合成元的合成
早期合成方法
Chem. Ber. 1968, 101, 1637
Collect. Czech. Chem. Commun. 1996, 61, 1637
过程繁琐，可操作性差，不适用于大量制备。 改进的合成方法