铁吸收转运分子研究进展

铁吸收转运分子研究进展1

郭文峰，陈蔚文

广州中医药大学中药学院, （510405）

摘要：铁是生物体重要的微量元素之一，维持机体铁平衡主要依赖于对铁的吸收的调控，而由于十二指肠是铁吸收的主要部位，因此十二指肠中铁吸收的调控对于机体铁平衡的维持具有至关重要的作用。本文对于综合近年国内外的研究，主要讨论了十二指肠内非血红素铁吸收转运过程中起关键作用的十二指肠细胞色素B、二价阳离子转运体、基底侧膜转运体及hephaestin等的研究进展。

关键词：铁 吸收 Dcytb DMT1IREG1Hephaestin

1.引言

铁是众多生物体不可缺少的微量元素之一，在机体氧转运、细胞生物氧化、DNA复制及电子转移等方面都有重要作用。但生物体内过量的铁会形成大量自由基，产生氧化损伤(Aisen, Enns et al. 2001; Conrad and Umbreit 2002; McCord 2004)，因此，需要有严密的调节机制以确保机体铁的吸收、在不同部位（组织、器官）的聚集、还原-氧化状态，以维持机体的铁稳态。正常人体体内铁的储备、吸收、排泄量如图1所示。以体重70kg的男性为例，体内含铁总量约为4.0g，其中大部分（2.5g）以血红蛋白的形式存在于红细胞中，大约1.0g 以铁蛋白及含铁血黄素的形式作为体内储备铁，另有约0.3g结合于肌红蛋白及呼吸酶中。机体每天从含10～20mg铁的饮食中只吸收铁1～2mg以维持体内的铁需求平衡，与每天通过体液分泌、皮肤脱屑以及消化道上皮损耗的铁的量相当。人体大部分的铁用于血红蛋白的合成，由于红细胞的平均寿命约为120天，因此循环血中每天大约有0.8%的红细胞被破坏并有相当量的重新生成(Conrad and Umbreit 2000; Conrad and Umbreit 2002)。

由于铁的损耗方面没有相关的生理调节机制，因此，机体内铁的平衡主要通过肠内铁的吸收来调控，而肠道铁的吸收量与体内铁的需求量紧密相关(Hentze, Muckenthaler et al. 2004)。影响铁吸收的因素主要包括体内铁的储备量、骨髓红细胞生成活性、血液中血红蛋白浓度、血氧含量以及全身性炎症的存在等(Miret, Simpson et al. 2003; Hentze, Muckenthaler et al. 2004)。一般认为，在机体储铁下降、红细胞生成活性增加、贫血或者低氧血症时，铁摄入会显著提高，而机体存在炎症导致炎症性贫血或者机体储铁增加时又将下调铁的摄入。铁的吸收增加导致体内铁过度蓄积是遗传性血色病的特点(Pietrangelo 2004)。

十二指肠是铁吸收的主要部位，整个机体铁稳态的焦点即在十二指肠对铁吸收率的控制。十二指肠对铁的吸收不外乎非血红素铁和血红素铁两种途径，两种途径各不相同且其所占比重随不同饮食习惯而有所变化，在西方国家饮食中的铁超过半数来自血红素，而对全世

1本课题得到广东省自然科学基金（No. 530048）资助.

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Fig.1．An adult 70-kg man has a total body iron of about 4,000 mg. Most of the iron is circulating as hemoglobin within the red blood cell (2,500 g). About 1,000 mg is in body stores and approximately 300 mg is incorporated into myoglobin and respiratory enzymes. The body absorbs only 1–2 mg daily from diet in order to maintain equilibrium with body losses in iron.

界范围而言，大部分从饮食中吸收的铁为非血红素铁[1]。

2.血红素铁的吸收

在肠腔内血红素与球蛋白分离后以完整的铁卟啉结构进入小肠粘膜细胞[2]，目前并不明确血红素铁通过十二指肠粘膜刷状缘吸收进入肠粘膜细胞的确切机制，有学者认为血红素可能通过被动扩散进入粘膜细胞，但是研究发现缺铁大鼠小肠刷状缘血红素的结合度与血红素的吸收均增加，提示这是一个主动调节过程(Roberts, Henderson et al. 1993)，也有学者提出肠粘膜细胞膜血红素转运体的概念。在肠粘膜上皮细胞内血红素在加氧酶（heme oxygenase-1，HO-1）作用下，释放出游离铁(Uzel and Conrad 1998)。

3.非血红素铁的吸收

非血红素铁的吸收过程不同于血红素铁，主要包括如下步骤：还原→绒毛端吸收→胞内贮存或细胞间的运输→通过基底侧释放入血。现有研究对该过程的各个步骤中起着重要调节作用的相关分子物质都有相关的阐释[3]。在十二指肠细胞色素B（DcytB）的作用下Fe3+在肠腔内绒毛上皮细胞刷状缘还原为Fe2+，Fe2+再由二价金属离子转运蛋白（DMT1）转运进入肠上皮细胞内。进入肠上皮细胞的铁成为细胞内铁贮池的一部分，其中一部分与铁蛋白相互交换，保持动态平衡，贮藏于细胞内，另有一部分通过基底侧膜转运进入血液循环。粘膜上皮细胞基底侧膜铁的转出过程中，虽然基底侧膜铁转运蛋白（IREG1）获取Fe的机理并

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未明确，但是已经确定IREG1发挥重要的介导作用，血浆铜蓝蛋白的同系物hephaestin （HPN ）能促进该转运过程。对于被从肠上皮细胞转出，有观点认为是hephaestin 蛋白具有亚铁氧化酶活性，能将细胞释放的二价铁转变为三价铁并进入血浆转铁蛋白分子内，也有不同观点，认为二价铁离子到达肠上皮细胞基底侧膜外侧后，被血浆中的亚铁氧化酶血浆铜蓝蛋白（ceruloplasmin, Cp ）氧化转变为三价铁离子，再与血浆中转铁蛋白分子相结合(Conrad and Umbreit 2002; Hallberg and Hulthen 2002; Chung and Wessling-Resnick 2003; Ponka 2003)。

在非血红素铁的吸收转运过程中发挥关键作用的物质主要包括十二指肠细胞色素B 、二价金属离子转运蛋白、基底侧膜铁转运蛋白以及Hephaestin 等。

3.1十二指肠细胞色素B （Duodenal Cytochrome B ，DcytB ）

饮食中的铁主要以三价铁的形式存在，因此由DMT1吸收前需要被还原为二价铁。DcytB 被认为具有三价铁还原酶活性，在非血红素铁的吸收过程中催化Fe 3+还原为Fe 2+，是非血红素铁吸收途径中重要的环节之一。DcytB 主要分布于十二指肠粘膜上皮细胞的顶膜，尽管在大肠中与铁吸收的相关蛋白和基因也有相当显著的表达，但是DcytB 在大肠的表达水平极低[4,5]。研究表明，铁能调节DcytB 的表达和功能，DcytB 主要分布与细胞系和CD1小鼠十二指肠粘膜细胞的顶端，缺铁状态能使之上调。DcytB 还原三价铁时可利用细胞间质的抗坏血酸作为电子供体(McKie, Barrow et al. 2001; Latunde-Dada, Van der Westhuizen et al. 2002)。缺铁和遗传性血色素沉着病患者的铁转运体DMT1、IREG1均有表达增加，缺铁患者Dcytb 表达水平与其它铁转运蛋白同时上调，HFE 和非HFE 关联的血色素沉着病患者Dcytb 及其mRNA 表达与正常人比较无明显差别，但是HFE 关联血色素沉着病患者十二指肠三价铁还原酶活性增加而非HFE 关联血色素沉着病患者未见增加。因此Dcytb 活性伴在缺铁患者随蛋白表达的上调而增加，而在HFE 关联的血色素沉着病患者主要通过翻译后的上调而增加(Zoller, Theurl et al. 2003)。大鼠灌饲一定剂量的铁剂后，铁的吸收减少，并见有十二指肠刷状缘DcytB 及其mRNA 表达水平的急剧下降[6]。

3+ 肠腔循环血