重金属元素杂质分析培训

通过药品分析-包括潜在的工艺设备产生的金属污染
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
药品分析选项举例： 如：500mg 的片剂 每天服用一次 片剂中的砷含量=0.75 μg/g
2015)
-FAQs: Rationale for USP’s Proposed Standards for Elemental Impurities
(updated 14-Jan-2015)
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DD=每日给药最大单位（单位/日）
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
总和选项举例： 0.250g 片剂 每天服用2次
0.05g API 含有2.0 μg/g 铅 0.1g 辅料1 含有1.0 μg/g 铅 0.1g 辅料2 含有10.0 μg/g 铅
USP通则<232>重金属元素杂质-限度
USP<232>适用范围 不适用于 -放射性药物
-疫苗（基于长期暴露量，故疫苗不适用）
-DNA产品 -变应原提取物
-细胞、全血、血细胞成分或血液衍生物、包括血浆和血浆衍生物
-基因治疗产品 -细胞疗法 -组织工程学
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当重金属杂质是： 已知存在 已加入
有引入的可能
基于风险控制的策略可能保证合规 但是，所有制剂都应符合规定限度
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
重金属杂质含量检测的选项： 药品分析选项 总和选项 单个组分选项
USP官网
Frequently Asked Quesions -FAQs on the Implementation of USP General Chapters<232> Elemental Impurities-Limits <233> Elemental Impurities-Procedures , and <2232>Elemental Contaminants in Dietary Supplemtents (updated 27-Mar-
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
药品分析选项举例： 如：500mg 的片剂 每天服用一次 片剂中的砷含量=0.75 μg/g
砷的 PDE 为 15 μg/day 15 μg/day＞0.75μg/g×0.5g/天×1
-所有程序均产生H2S（USP采用硫代乙酰胺与碱反应）。 H2S比氰化物毒性更大
-在加利福尼亚和几个欧洲国家不允许使用硫代乙酰胺（EP使用Na2S）
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一、通则<231>背景知识与存在的问题
总和选项-优点 单组分比制剂更容易分析 一大批wenku.baidu.com品避免生产后发现金属污染 表征一大批单一组分，这批组分的结果可能用于多种产品，从而避免了对其进行
再分析
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
USP方法
USP建议采用基于健康和风险的方式控制重金属杂质 控制有毒性的重金属 限度与毒理学相关 一直贯穿药品的有效期（生命周期）
基于风险的方法决定测试什么和什么时候测试
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单组分选项重金属杂质的允许浓度值
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
分析测试 如果通过工艺监控和供应链控制，生产商能证明产品合规，那么可能不需要进一步 检测。如果要通过检测证明产品合规，需根据通则“<233>重金属杂质-方法”的流程 操作。 删除“在目标元素评估时至少包含砷、镉、铅、汞的评估” 。
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一、通则<231>背景知识与存在的问题
背景知识
在 USP Ⅷ(1950) 中首次规定通则要求
由3个方法组成，其中均涉及到 -金属硫化物沉淀 -与标准铅目视比较 在EP和JP中的方法与USP方法类似
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
药品分析选项举例： 如：500mg 的片剂 每天服用一次 片剂中的砷含量=0.75 μg/g
砷的 PDE 为 15 μg/day 产品是否通过测试？
其他剂型：
-除非各论中另有说明，表1中口服药品的PDEs数据可作为一个出发点，用它来建立 其它给药途径药物的特定PDEs参数。
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
USP通则<232>重金属元素杂质-限度
表1：重金属元素杂质的允许日暴露剂量
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
其他剂型 注射剂： -每日最大剂量不超过2L的静脉注射剂可以使用每日最大剂量，基于PDEs来计算允 许的浓度值。
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更新因删除通则<231>受影响的其他通则
1. 元素通则 2. 水通则 3. 包材通则 4. 新通则开发 其他元素通则 USP<211>砷 USP<251>铅 USP<291>硒 USP<261>汞
USP方法
删除通则<231>重金属 三个新通则： -<232>元素杂质-限度（已生效和执行） -用于膳食补充剂的通则<2232>
-<233>元素杂质-分析方法（已生效）
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重金属元素杂质分析
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参考文献：
USP231 HEAVY METALS
USP232 ELEMENTAL IMPURITIES—LIMITS
USP233 ELEMENTAL IMPURITIES—PROCEDURES
总和选项-缺点 需要分析多组分，从而明显增加了待分析样品的数量 如果单一组分有多个供应商，则必须对每个供应商的物料进行分析 仍然需要考虑来自工艺设备等 因素的影响
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
USP<232>适用范围 适用于药品 -药物制剂
-辅料
生物药包括 -纯化的蛋白和多肽，它们的衍生物和药品的成分 -合成的多肽、多核苷酸和低聚糖
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0.05g API 含有2.0 μg/g 铅 0.1g 辅料1 含有1.0 μg/g 铅 0.1g 辅料2 含有10.0 μg/g 铅
片剂符合要求
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
15 μg/day＞0.375μg/day
产品通过测试
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
总和选项：
M=制剂中的每个组分 CM=该组分中重金属浓度(μg/g)
WM=制剂中组分的重量（g/单位）
铅的最大日剂量为5μg/day
片剂符合要求吗？
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
总和选项举例： 0.250g 片剂 每天服用2次 铅的最大日剂量为5μg/day =(0.05×2+0.1×1.0+0.1×10) ×2=2.4μg/day＜5μg/day
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USP通则<2232>膳食补充剂中的重金属元素污染
适用于膳食补充剂 不适用于药品 检测方法在重金属杂质-方法<233>中阐述 膳食补充剂的元素形态很关键 -砷和汞的检测方法在本通则内规定 -仅考虑“四大”重金属杂质
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主要内容
一、通则<231>背景知识与存在的问题
二、通则<232>重金属元素杂质-限度 三、通则<2232>膳食补充剂中的重金属元素污染
四、通则<233>重金属元素杂质-方法
USP通则<232>重金属元素杂质-限度
USP<232>适用范围 不适用于 -非循环系统使用的透析液
-用以治疗用途添加的元素
-膳食补充剂 -动物用药 -全静脉营养液
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
存在问题 无区分性的筛选测试 -无元素专属性
-元素灵敏度差异
-只有少数元素在规定灵敏度下响应 目视比较测试 -基于目视分辨力的限度，而不是基于毒理学 -目视法误差较大
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USP于1995年开始致力于修订通则<231>
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一、通则<231>背景知识与存在的问题
存在问题 重现性困难 -监测溶液/标准品随着时间变化，回收率问题 试剂困难-安全问题
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USP通则<232>重金属元素杂质-限度
重金属杂质含量检测的选项： 药品分析选项 -“通常采用” 结果由对常用制剂单位量放大到每天最大服用量的分析获得
每天剂量PDE≥测量值（μg/g）×每天最大剂量（g/day）
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