黑色素瘤诊断与治疗

小结
总体来说免疫靶向治疗的联合的疗效优于单药组 总体疗效约56-57% 有效患者都能长期维持疗效 与PD-L1的表达与否仍有争议，高表达时联合组的优势减
少 G3/4免疫相关副反应25~56%，Pembro+Ipi安全性更高
➢但思考是：免，疫靶粘向治膜疗的黑联合色治疗素是未瘤来趋的势，有但是效否有率
中国黑色素瘤诊断与治疗
郭盛虎 河北省肿瘤医院
主要内容
• 黑色素瘤疾病概况 • 黑色素瘤治疗概况 • 黑色素瘤辅助治疗 • 靶向治疗的现状及进展 • 免疫治疗的现状及进展
2020/9/27
• 黑色素瘤概况
概念
黑色素瘤
Melano ma
大部分由皮肤的痣发展 而来 本质是黑色素细胞恶变 有转移倾向，俗称癌中
mbrolizumab for increased lipase. Data cutoff date: Mar 17, 2016.
中国免疫靶向治疗策略
➢中国类型特殊，PD-1i不是神药！ •对于肿瘤负荷重或进展快的患者，需先迅速减瘤再 考虑PD-1i •对于肿瘤负荷小或进展慢的患者，可以先考虑PD-1 i
中国晚期黑色素瘤治疗策略
基因检 测
突变 野生
快速进展 慢速进展
快速进展 慢速进展
BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi
Anti-PD-1
Anti-PD1+anti-CTLA4
Chemo+anti-Angiogenesis (Clinical
trials)
Anti-PD-1
Anti-CTLA4
Anti-CTLA4
Anti-PD1+anti-CTLA4
Chemo+anti-Angiogenesis
HD-IL2
(Clinical trials)
Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines
• 个体化靶向治疗现状及进展
晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状
个体化靶向治疗和免疫治疗使1年生存率由化疗时代的30%~提高到了73~ 75%！
白种 人
黄种 人
位置
白种 人
黄种 人
<5%
Acral+muc osal
70%
Acral+muc osal
黑色素瘤分型
CTLA-4单抗（Ipilimumab）临床研究已于2015.12开始
➢ III期随机、开放、对照研究（VS DTIC）180例患者
PD-1单抗临床研究
➢ Pembo明年年底开始
Thanks！
感谢下 载
IA期: 观察随访
IB-IIA期:
➢ 白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w)
➢ 中国经验: High-dose Interferon a-2b*1 year or 1 month (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)
2016年ASCO---免疫联合治疗update
Nivo+Ipi VS Nivo VS Ipi （PFS：11.5m vs 6.
9联m 合vs组2的.9Gm3）/4免疫相关副反应高达56.5%
因副反应导致停药达38.7% 更安全的联合：Keynote029研究 ：Pembro 2mg/Kg Q3w+Ipi 1m g/Kg Q3w
MHC TCR
Activation (cytokines, lysis, proliferation, migration)
T cellT cell
TCR MHC
Dendritic cell
B7 CD28 B7 CCTTLLAA44
T cell
Melanoma cell
PD-1 PD-L1 (B7-H1)
黑色素瘤---吹响PD-1抑制剂应用的号 角
2013年科学突破
瘤种
客观应答 率 CR+PR
黑色素瘤
非小细胞 肺癌
肾细胞肾 癌
32% (n=120)
20% (n=217)
22% (n=168)
胃癌 31% (n=39)
膀胱癌 24% (n=33)
三阴乳腺 癌
18% (n=32)
霍奇金淋 巴瘤
87% (n=23)
相继获批的有肺癌、
32
肾癌
可能还有乳腺癌，膀
疗效及维持时间（Pemb，2016ASCO update）
3-y的OS率40%（初治45%），3年观察期间：66%所有患者，69%的初治患者疗 效持续
9疗7%的效CR维患者持停药时后间仍然（维N持i疗v效o不）进展
中位疗效维持时间22.9m 停用药物的患者仍能维持疗效6-12月
化疗（粘膜黑色素瘤 ）:
Temozolomide+cispl atin
结论：替莫唑胺+ 顺铂的4-化6c疗yc优le于s大 剂量干扰素（RFS： 20.8Vs9.4，OS： 49.6Vs41.1）
Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Bin L, et al. Clin Can Res. 2013,19(16):4488-4498.
皮肤黑色素瘤—前哨淋巴结活检
前哨淋巴结（Sentinel Lymph nodes） ➢原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴 结 ➢适阻应止证肿瘤细胞从核医淋学巴道扩散的手第术一道屏障SLN诊断
>1m m 溃 疡
核素注射 体外扫描
活检
蓝染料注射
（+） 术中/术后 清扫
辅助治疗
黑色素瘤辅助治疗（皮肤或肢端）
CKIT基因
C-KIT基因总体变异率为17%； 肢端和粘膜黑色素瘤亚型变异率分别高达34%和32%
IF=7.7 4
CKITi治疗晚期CKIT突变黑色素瘤的疗效
一项国内多中心II期临床研究 ➢ 国际首宗大规模研究 ➢ 11和13号外显子突变的患者更为获益，有效率~35% ，PFS6m ➢ 增量不增效，主要表现为消化道反应
淋巴结 清扫
辅助治 疗
孤立转 移灶
基因检 测
手术 靶向 免疫 治疗 化疗治疗
放疗
综合 治疗
皮肤黑色素瘤手术第一步：活检
可疑黑色素 瘤
活检切缘2-3m m
窄缘深切 报告内容三 必须： ➢深度 ➢溃疡情况 ➢切缘
分期检查
皮肤黑色素瘤手术第二步：扩大切除
切忌：
一不准：范围过大（截肢）
二不准：范围过小（不扩切）
前哨淋巴结活检（SLNB）（清润深度>1mm，且存在溃疡） ➢ 准确分期 ➢ 减少盲目的预防性淋巴结清扫手术（SLN-患者不需行淋巴结清扫） ➢及早治疗（如SLN+，则应尽快行淋巴结清扫）
淋巴结超声诊断（经验丰富的医生）
超声引导下的细针穿刺活检（国际上的热点？） ➢经验丰富的操作者的敏感性可达97.9-98.2%，特异性达96.1%-100 ➢黑色素瘤淋巴结转移易合并坏死，导致穿刺失败
头颈癌
20% (n=104)
其他早期临床: NHL, AML, CML, Prostate, Live r, Ovarian, Pa ncreatic, Colo rectal, Multip le Myeloma, Sa 黑rc色om素a 瘤an中d 疗Gl效io最佳， 最bl早as获to得ma批准
在免疫治疗时代，黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的 肿瘤
BRAF基因
中国人BRAF基因突变率：25%
白种人BRAF基因突变率：40~60%
IF=5.5 3
3-3885.
Dong J, et al. Cancer Res. 2003;63:388
不同BRAF抑制剂疗效比较
BRAF抑制剂单药疗效相仿：有效率~50%，PFS时间5~6m ➢有效率较DTIC提高了将近9倍，PFS时间延长了近4倍
怎样判断黑色素瘤
ABCDE法
A：（ asymmetry）
非对称；
一条直线不能分成对称的两部分 B：（border irregularity） 边缘不规则
C：（color variation）
颜色改变；
D： (diameter)
短期内明显增大； E： (elevation)
直径>5mm 局部隆起
发病率
BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi
Chemo+anti-Angiogenesis
HD-IL2
(Clinical trials)
Chemo+anti-Angiogenesis
Anti-PD1+anti-CTLA4
Anti-PD-1
(Clinical trials)
Anti-PD-1
深度
扩大切除范围
原位癌
1cm
<1mm
1cm
1-2mm
1-2cm
2-4mm
2cm
>4mm
2cm
特殊部位（如脸、耳）等位置尽量保证切缘阴性即可，兼顾美容和功能要
求；
切缘按照外科医师在术中测量为准；
Adapted from 2015 NCCN melanoma Guidelines
第三步：判断淋巴结转移与否——3种方 法
Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Mao L, et al. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503.
干扰素治疗的问题
骨髓抑制 肝功能损伤 全身症状：发热、肌肉关节疼痛 神经精神改变：抑郁或亢奋
黑色素瘤辅助治疗（粘膜）
Guo J, et al. J Clin Oncol.2011, 29 (21):2904-9
小结
对于BRAF-V600突变的患者，BRAFi+MEKi优于BRAFi单药 对于CKIT突变的患者，伊马替尼仍然是金标准，但疗效不 如BRAFi
• 免疫靶向治疗现状及进展
抗肿瘤免疫过程
Melanoma Cell
➢ 国产的如江苏恒瑞、神州百济的PD-1单抗明年上半年有望批准
CTLA-4和PD-1单抗效果如何？
➢
目前无报道，由于患者使用较晚，总体疗效不佳
五年生存率
疾病 分期
1
90%
2
60%
3
30%
4
<3%
• 黑色素瘤治疗
皮肤黑色素瘤—总体治疗原则
I-II期
III期
IV期
扩大 +/-SLN
切除
B？
扩大 切除
IIB-IIIC期:
➢ 白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w)
➢ 中国经验: High-dose Iቤተ መጻሕፍቲ ባይዱterferon a-2b*1 year (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)
更佳组合？
aRegardless of attribution by the investigator. bAfter completion or discontinuation of ipili mumab. cIncludes 1 patient who discontinued ipilimumab for colitis and later discontinued pe