第十五章 细胞信号转导-修改版

（一）环核苷酸是细胞内重要的第二信使 环核苷酸是细胞内重要的第二信使
腺苷酸环化酶
磷酸二酯酶
鸟苷酸环化酶
磷酸二酯酶
1、核苷酸环化酶催化cA来自百度文库P和cGMP的生成 核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP的生成 cAMP
2、细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（PDE） 细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（PDE）
CaM构象改变后，作用于Ca/CaMCaM构象改变后，作用于Ca/CaM-依 构象改变后 Ca/CaM 赖性激酶（CaM赖性激酶（CaM-K） 钙离子还可以直接激活PKC、AC、cAMP-PDE等 钙离子还可以直接激活PKC、AC、cAMP-PDE等 PKC
（四）NO的信使功能与cGMP有关 NO的信使功能与cGMP有关 的信使功能与cGMP
第二信使种类
• 环核苷酸： 环腺苷酸（cAMP） 环核苷酸： 环腺苷酸（cAMP） 环鸟苷酸（cGMP） 环鸟苷酸（cGMP） • 脂类分子： 二酯酰甘油（DAG） 脂类分子： 二酯酰甘油（DAG） 肌醇三磷酸（ IP3） 肌醇三磷酸（ IP3） • 钙离子、等 钙离子、
第二信使在信号转导过程中主要变化是浓度变化 浓度变化， 第二信使在信号转导过程中主要变化是浓度变化，其变化 非常迅速，因此确保信号传递的精确性。 非常迅速，因此确保信号传递的精确性。 第二信使的生成与水解是由特定的酶催化 特定的酶催化的 第二信使的生成与水解是由特定的酶催化的，这些酶也是 信号传导过程中重要的信号转导分子。 信号传导过程中重要的信号转导分子。
第十五章
细胞信号转导
Cellular signal transduction 杨玲玲
第一节 细胞信号转导概述
General information
多细胞生物-- 细胞信息传递方式 多细胞生物 间隙连接 细胞表面分子
可溶性/ 可溶性/膜表面分子
信 号 转 导 基 本 路 线
基因表达 代谢变化、 代谢变化、等
受体二聚化，构象改变， 受体二聚化，构象改变， PTK活性增强 PTK活性增强
自身磷酸化（酪氨酸为点） 自身磷酸化（酪氨酸为点）
磷酸化的酪氨酸位点与具有 SH2结构域的信号转导分子 SH2结构域的信号转导分子 结合
JAK-STAT通路介导白细胞介素受体 （二）JAK-STAT通路介导白细胞介素受体 信号
第三节 各种受体介导的基本 信号转导通路
Signal pathway mediated by different receptors
去极化与超极化 调节蛋白质功能和表达水平
一 细胞内受体多属于转录因子
细胞内受体结构及作用机制示意图
二、离子通道型受体是化学信号与电信号 转换器
乙酰胆碱受体 功能模式图
1、钙离子在细胞内的分布有明显的区域特征
μmol/L)
2、钙离子的信号功能主要通过钙调蛋白实现 钙离子的信号功能主要通过钙调蛋白实现 钙调蛋白
钙调蛋白（Calmodulin, CaM）可看作是细 钙调蛋白（ CaM） 胞内钙离子的受体， 胞内钙离子的受体，与钙离子结合后可引起 构象改变。 构象改变。
3、MAPK级联激活是多种信号通路的中心 MAPK级联激活是多种信号通路的中心 级联激活
主要参与细胞增殖、 主要参与细胞增殖、分化等过程
主要参与应激反应 主要参与炎症、 主要参与炎症、凋亡等反应
4、蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号 蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号
胞外： 胞外：配体结合区 跨膜区 胞内：催化区（PTK活性区 活性区） 胞内：催化区（PTK活性区）
• • •
•
• PKC磷酸化其底物，改变其活性，引起细胞应答 PKC磷酸化其底物，改变其活性， 磷酸化其底物 • • 另一方面，钙离子激活钙调蛋白， 另一方面，钙离子激活钙调蛋白，进而激活钙调蛋白激酶 钙调蛋白激酶磷酸化其底物，引起细胞应答， 钙调蛋白激酶磷酸化其底物，引起细胞应答，主要表现为血管的收缩
I II III型 型
激活PKG,PKG磷酸化其底物 激活PKG,PKG磷酸化其底物 PKG,PKG 可引起血管舒张等效应
硝酸甘油通过释放NO而激活此通路缓解心绞痛 硝酸甘油通过释放NO而激活此通路缓解心绞痛 NO
蛋白质作为细胞内 作为细胞内信号转导分子 二、蛋白质作为细胞内信号转导分子
蛋白激酶/ （一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是细胞信号通路 的开关分子
蛋白质的可逆磷酸化修饰 可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路 1、蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路 开关
2、蛋白丝/苏氨酸激酶及蛋白酪氨酸激酶是 蛋白丝/苏氨酸激酶及蛋白酪氨酸激酶是 最主要的蛋白激酶
PKA、PKC、PKG、CaM- 都是丝/ PKA、PKC、PKG、CaM-K都是丝/苏氨酸激酶
（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内
三、信号转导通路与网络
pathway and network
第二节 细胞内信号转导相关分子
Intracellular signal molecules 第二信使 信号转导分子
第二信使浓度及分布变化是重要的信号 一、第二信使浓度及分布变化是重要的信号 转导方式
血管紧张素II通过PLC IP3/DAG-PKC通 II通过PLC（四）血管紧张素II通过PLC-IP3/DAG-PKC通 路介导信号转导
PLCCa2+/ PLC-介导的通路
• • •
血管紧张素II与其受体结合（ 蛋白偶联受体），受体构象改变 血管紧张素II与其受体结合（G蛋白偶联受体），受体构象改变 II与其受体结合 ）， 引起与之偶联的Gq蛋白构象改变 引起与之偶联的Gq蛋白构象改变 Gq Gq蛋白构象改变， 亚基与GDP结合力下降，释放GDP,结合GTP,并与βγ亚基 Gq蛋白构象改变，α亚基与GDP结合力下降，释放GDP,结合GTP,并与βγ亚基 蛋白构象改变 GDP结合力下降 GDP,结合GTP,并与βγ 分离， 分离，成为活化状态 活化的Gq蛋白激活下游PLC 活化的Gq蛋白激活下游PLC Gq蛋白激活下游 活化的PLC催化PIP2分解为DAG和 活化的PLC催化PIP2分解为DAG和IP3 PLC催化PIP2分解为DAG IP3与内质网上IP3受体结合，后者为钙离子通道， IP3与内质网上IP3受体结合，后者为钙离子通道，从而引起内质网储存的钙 与内质网上IP3受体结合 离子的释放， 离子的释放，细胞内钙离子浓度升高 DAG生成后仍留于细胞膜上，与磷脂酰丝氨酸、 DAG生成后仍留于细胞膜上，与磷脂酰丝氨酸、钙离子一起可激活膜附近的 生成后仍留于细胞膜上 PKC
胞内受体/ 胞内受体/胞外受体
第二信使 信号转导分子
一、细胞外化学信号
（一）可溶性分子信号作用距离不等
um
（二）细胞表面分子也是重要的细胞外信号
细胞表面分子介导的信号传递在胚胎 发育过程中起重要作用
二、细胞经由特异性受体接受细胞外信号
化学信号通过受体 受体在细胞内转换和传递 （一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递
3、环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性
cAMP激活PKA影响糖代谢 cAMP激活PKA影响糖代谢 激活PKA
PKA调控基因表达 PKA调控基因表达
蛋白激酶不是cAMP cGMP的唯一靶分子 cAMP和 4、蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子
（二）脂类也可以作为胞内第二信使 脂类也可以作为胞内第二信使
DAG与IP3是重要的第二信使 DAG与IP3是重要的第二信使
1
2、脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子
DAG活化PKC的作用机制示意图 DAG活化PKC的作用机制示意图 活化PKC
DAG、钙离子及磷脂酰丝氨酸一起激活PKC DAG、钙离子及磷脂酰丝氨酸一起激活PKC
（三）钙离子可激活信号转导有关的酶类 钙离子可激活信号转导有关的酶类
四、单次跨膜受体依赖酶的催化作用传递 信号
需要直接依赖酶的催化作用作为信号传递的第一步反应
Ras-MAPK途径是EGFR的主要信号通路 途径是EGFR （一）Ras-MAPK途径是EGFR的主要信号通路
EGFR作用机制 EGFR作用机制
EGFR作用机制 EGFR作用机制
EGF与EGFR结合 EGF与EGFR结合
蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使三、G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶 分子发挥作用
GRCP 一条多肽链组成的糖蛋白 氨基端位于细胞外表面， 氨基端位于细胞外表面，羧基端在胞膜内侧 七次跨膜在胞外与胞内分别形成3个环状结构，胞内第 七次跨膜在胞外与胞内分别形成3个环状结构，胞内第2 和第3 环状结构与G蛋白结合，胞外第2和第3 和第3个环状结构与G蛋白结合，胞外第2和第3个环状结 构之间以cys cys相连而稳定空间结构 cys相连而稳定空间结构， 构之间以cys-cys相连而稳定空间结构，第3个环与配体 结合有关。 结合有关。
5、蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号
（二）G蛋白的GDP/GTP结合状态决定信号通 蛋白的GDP/GTP结合状态决定信号通 GDP/GTP 路的开关
又称小G 又称小G蛋白
1、异源三聚体G蛋白：介导七跨膜受体信号 异源三聚体G蛋白：
2、低分子量G蛋白 低分子量G
小G蛋白在细胞内受某些因子的调节：
GPCRGPCR-G蛋白信号转导途径的基本模式
配体
+ 受体（GPCR） 受体（ ） 激活 G蛋白 蛋白 激活 效应分子 第二信使
靶分子
生物学效应
（一）G蛋白的活化启动信号转导
GPCR- 蛋白-第二信使（二）GPCR-G蛋白-第二信使-靶分子
胰高血糖素通过G蛋白-AC-cAMP-PKA通 （三）胰高血糖素通过G蛋白-AC-cAMP-PKA通 路转导信号
Gs
是激素调节 物质代谢的 主要途径
• 胰高血糖素与受体（G蛋白偶联受体）结合，受体构象改变 胰高血糖素与受体（ 蛋白偶联受体）结合， • 引起与之偶联的Gs蛋白构象改变 引起与之偶联的Gs蛋白构象改变 Gs • Gs蛋白构象改变致α亚基与GDP结合力下降，从而释放GDP,结合GTP,并 Gs蛋白构象改变致α亚基与GDP结合力下降，从而释放GDP,结合GTP,并 蛋白构象改变致 GDP结合力下降 GDP,结合GTP, βγ亚基分离 亚基分离， 与βγ亚基分离，成为活化状态 • 活化的Gs蛋白激活下游AC 活化的Gs蛋白激活下游AC Gs蛋白激活下游 • 活化的AC催化cAMP生成 活化的AC催化cAMP生成 AC催化cAMP • cAMP与PKA调节亚基结合，导致PKA催化亚基与调节亚基的解离，从而 cAMP与PKA调节亚基结合，导致PKA催化亚基与调节亚基的解离， 调节亚基结合 PKA催化亚基与调节亚基的解离 激活PKA 激活PKA • PKA一方面磷酸化激活磷酸化酶b激酶，后者磷酸化激活磷酸化酶b，引 PKA一方面磷酸化激活磷酸化酶b激酶，后者磷酸化激活磷酸化酶b 一方面磷酸化激活磷酸化酶 起糖原分解；另一方面PKA磷酸化糖原合酶使之失活，抑制糖原合成， PKA磷酸化糖原合酶使之失活 起糖原分解；另一方面PKA磷酸化糖原合酶使之失活，抑制糖原合成， 最终引起血糖升高。 最终引起血糖升高。
第二信使（ messenger）： 第二信使（secondary messenger）：通常
DAG、IP3、cAMP、cGMP等在细胞内传递 将Ca2+ 、DAG、IP3、cAMP、cGMP等在细胞内传递 信息的小分子化合物称为第二信使， 信息的小分子化合物称为第二信使，其作用是对 胞外信号起转换和放大的作用。 胞外信号起转换和放大的作用。细胞表面受体接 受胞外信号后， 受胞外信号后，经过信号转换激活质膜上的效应 产生细胞内的信息物质第二信使， 器，产生细胞内的信息物质第二信使，进一步将 信息传递到细胞内，产生相应的生物学效应。 信息传递到细胞内，产生相应的生物学效应。 名 词 解 释
SOS（son of sevenless) （
GDI
GEF GNRP
（三）蛋白相互作用结构域介导信号通路 中蛋白的相互作用
结构域？ 结构域？
（四）衔接蛋白和支架蛋白连接信号与网络
衔接蛋白连接信号转导分子 1、衔接蛋白连接信号转导分子
2、支架蛋白保证特异和高效的信号转导 支架蛋白保证特异和高效的信号转导