肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗培训课件
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• 修复的调控机制不清。 • 不完全性修复。
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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2/1/2021
肿瘤药物性肝损伤高危人群及易感因素
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
10
2/1/2021
中国DILI数据
汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文；共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况
序号 1 2
3
4
严重分级 定义
轻度
ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.5
中度 中重度 重度
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，或 INR≥1.5
ALT、碱性磷酸酶、血浆总胆红素和INR升高，且因DILI延长了住 院时间
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，并且伴随 以下之一情况发生： •肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性脑病） •因DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等）
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
11
2/1Baidu Nhomakorabea2021
11
抗肿瘤药物与急性肝衰竭
2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]
• 2013年回顾分析38个国 家，6370例肝衰竭患者
• 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤药 物位居第2位(11.9%)[2]
[1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54. [2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
12
2/1/2021
12
DILI的高危人群
年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高 于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%
• 肝损伤的细胞学应答：成熟肝实质细胞
能维持进行8-12次细胞分裂.但在严重肝损伤 时,成熟肝实质细胞被击垮而不能通过其大量 复制来修复损伤，2/1祖/2细02胞1 亚群（卵圆细胞、 小肝细胞）可以作为第二梯队细胞发挥作用。
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
8
肝损伤的修复
理想的治疗应该包括减轻组织损伤、促进 组织修复和改善器官预后，以实现真正 意义的“治愈”。
DILI的常见类型
• 肝细胞型 是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP 的比值大于5
• 淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP 的比值小于2
• 混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍 正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之间
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
4
2/1/2021
DILI的严重度分级
是最大实质性器官。肝重1.5千克， 分为五叶、八段。约有2000亿个 肝细胞、50万个肝小叶组成。 肝细胞凋亡
失肝动物即使目前给予相应的治 疗，最多也只能生存50多个小时
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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2/1/2021
药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury， DILI ）
• 药源性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热,15%. • 一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害. • 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害 • 急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%—10% • 占住院肝病患者的 1%～5%;
Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164； Hussain Z, Indian J Exp Biol. 2003 Nov;41(11):1226-32
5
严重致死 因DILI引起的死亡或肝移植
2/1/2021
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
5
HEPATOLOGY 2010;52:730-742
DILI 基本病理
• 变性、坏死、炎性细胞浸润 • 再生、修复
2/1/2021
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
6
肝损伤的修复
• 肝脏的再生修复能力是非常惊人的， 手术切除脊椎动物部分肝脏的肝脏 损伤模型的肝脏通常在5至7天的时 间内就能够得到恢复！
临床医师新的执业风险之一
• 3个月为界 急性 90%以上，慢性不足10% • 多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（>1年）
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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2/1/2021
可预测性
药物的直接毒性作用
药物性肝病
不可预测性
特异性代谢 过敏反应
代谢异常 过敏特异体质
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
3
2/1/2021
女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自 免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下 降，如蒽环类药物、5氟尿嘧啶等
肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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肝酶多态性与药物联合
N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多 态性；NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝 癌
• 基本上可以被分为两大阶段：第一 个阶段是诱导期（inductive phase），这个过程大约持续1至3 天，在此阶段肝细胞会大量再生、 增殖，肝细胞数量迅速增加；第二 个阶段是血管生成期（angiogenic phase），在这个阶段主要形成新 生血管，以及其它肝脏组织内的非 肝脏细胞，包括各种支持细胞、间 质细胞等，促进肝脏组织的再生和 修复。
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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2/1/2021
肝损伤的细胞学应答
• 肝脏损伤修复反应因损伤程度的 大小而异。
• 当肝脏受到外界刺激出现损伤时，成 熟肝实质细胞分裂迅速增殖以弥补丢 失的肝细胞。
• 当肝脏受到严重损伤，成熟肝细胞连 续丢失或／和生长反应被抑制时，小 肝细胞被激活、扩增。
• 肝脏大部分被毁损或由于某些原因使 肝细胞增生受到抑制，肝脏干细胞则 被激活、增生，产生卵圆细胞，并进 一步分化为肝细胞和胆管细胞。
CYP450-2c19/3A4基因多态性(快慢代谢)并多种化疗药物代谢相 关；抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂；可能影响药物代谢导致 毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害
药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加药物副作用 发生率随所用药物的数量呈指数型增长；联合化疗、止吐药等； 辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、 解热镇痛药等
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肿瘤药物性肝损伤高危人群及易感因素
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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2/1/2021
中国DILI数据
汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文；共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况
序号 1 2
3
4
严重分级 定义
轻度
ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.5
中度 中重度 重度
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，或 INR≥1.5
ALT、碱性磷酸酶、血浆总胆红素和INR升高，且因DILI延长了住 院时间
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，并且伴随 以下之一情况发生： •肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性脑病） •因DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等）
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
11
2/1Baidu Nhomakorabea2021
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抗肿瘤药物与急性肝衰竭
2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]
• 2013年回顾分析38个国 家，6370例肝衰竭患者
• 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤药 物位居第2位(11.9%)[2]
[1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54. [2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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DILI的高危人群
年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高 于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%
• 肝损伤的细胞学应答：成熟肝实质细胞
能维持进行8-12次细胞分裂.但在严重肝损伤 时,成熟肝实质细胞被击垮而不能通过其大量 复制来修复损伤，2/1祖/2细02胞1 亚群（卵圆细胞、 小肝细胞）可以作为第二梯队细胞发挥作用。
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
8
肝损伤的修复
理想的治疗应该包括减轻组织损伤、促进 组织修复和改善器官预后，以实现真正 意义的“治愈”。
DILI的常见类型
• 肝细胞型 是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP 的比值大于5
• 淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP 的比值小于2
• 混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍 正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之间
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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2/1/2021
DILI的严重度分级
是最大实质性器官。肝重1.5千克， 分为五叶、八段。约有2000亿个 肝细胞、50万个肝小叶组成。 肝细胞凋亡
失肝动物即使目前给予相应的治 疗，最多也只能生存50多个小时
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
1
2/1/2021
药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury， DILI ）
• 药源性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热,15%. • 一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害. • 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害 • 急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%—10% • 占住院肝病患者的 1%～5%;
Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164； Hussain Z, Indian J Exp Biol. 2003 Nov;41(11):1226-32
5
严重致死 因DILI引起的死亡或肝移植
2/1/2021
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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HEPATOLOGY 2010;52:730-742
DILI 基本病理
• 变性、坏死、炎性细胞浸润 • 再生、修复
2/1/2021
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
6
肝损伤的修复
• 肝脏的再生修复能力是非常惊人的， 手术切除脊椎动物部分肝脏的肝脏 损伤模型的肝脏通常在5至7天的时 间内就能够得到恢复！
临床医师新的执业风险之一
• 3个月为界 急性 90%以上，慢性不足10% • 多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（>1年）
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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2/1/2021
可预测性
药物的直接毒性作用
药物性肝病
不可预测性
特异性代谢 过敏反应
代谢异常 过敏特异体质
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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2/1/2021
女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自 免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下 降，如蒽环类药物、5氟尿嘧啶等
肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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2/1/2021
肝酶多态性与药物联合
N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多 态性；NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝 癌
• 基本上可以被分为两大阶段：第一 个阶段是诱导期（inductive phase），这个过程大约持续1至3 天，在此阶段肝细胞会大量再生、 增殖，肝细胞数量迅速增加；第二 个阶段是血管生成期（angiogenic phase），在这个阶段主要形成新 生血管，以及其它肝脏组织内的非 肝脏细胞，包括各种支持细胞、间 质细胞等，促进肝脏组织的再生和 修复。
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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2/1/2021
肝损伤的细胞学应答
• 肝脏损伤修复反应因损伤程度的 大小而异。
• 当肝脏受到外界刺激出现损伤时，成 熟肝实质细胞分裂迅速增殖以弥补丢 失的肝细胞。
• 当肝脏受到严重损伤，成熟肝细胞连 续丢失或／和生长反应被抑制时，小 肝细胞被激活、扩增。
• 肝脏大部分被毁损或由于某些原因使 肝细胞增生受到抑制，肝脏干细胞则 被激活、增生，产生卵圆细胞，并进 一步分化为肝细胞和胆管细胞。
CYP450-2c19/3A4基因多态性(快慢代谢)并多种化疗药物代谢相 关；抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂；可能影响药物代谢导致 毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害
药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加药物副作用 发生率随所用药物的数量呈指数型增长；联合化疗、止吐药等； 辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、 解热镇痛药等