第二讲 手性概述

手性与人类健康: “反应停”悲剧
O N NH O O O
(R)-thalidomide
O O N H O N O
(S)-thalidomide
反应停: 五十年恩怨
沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性
1957年～1962年，造成数 万名婴儿严重畸形。 进一步研究表明，其致畸 作用是由沙利度胺其中的 一个异构体（S-异构体） 引起的，而R-构型即使大 剂量使用，也不会引起致 畸作用。
有机分子手征性的发现
1848年，法国化学家巴斯顿 （L.Pasteur, 1822～1895） 发现酒石酸两种不同的存在 形式： 左旋酒石酸 右旋酒石酸
图：巴斯顿把酒石酸晶体分 开成两个镜像异构体
1966 年 ， 凯 恩 (R.S.Cahn) 、 英 戈 德 (C.K.Ingold) 和普雷洛格 (V.Prelog) 三人认为引 起旋光性的唯一原因，是 “分子本身的结构和它 的镜像不能重合”，于是将不对称和非对称分子 一律称为手性分子(chiral molecule)。由此，他 们建议把分子本身和它的镜像不能重合的分子， 定义为手性分子．把不对称碳原子，改称为手性 碳原子，并提出了规定手性碳原子绝对构型的新 方法R/S构型规定法。这些建议已被国际纯粹与应 用化学联合会(IUPAC)所接受，为世界化学界所公 认。这样，结构和旋光性间的关系可简化为:手性 分子呈现旋光性，非手性分子则不呈现旋光性。
手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性的；
手性与人类健康：“反应停”事件与FDA手性药物指导原 则，药物中近50%具有手性，开发中的有2/3以上是手性的； 手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则； 手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性 分离等； 手性技术与国民经济：巨大的手性药物和手性化学品市场， 2003年>1600亿美元，预计2010>2000亿美元。国内手性化 学品、手性药物及原料药销售额估计在 200 亿，仅占医药 工业销售额2751亿的10%左右。 手性技术壁垒：手性药物安全规则与加入 WTO 后手性技术 的知识产权问题。
在贝类中较普遍的方向 是往右旋转，但也有些 种类的贝壳，如大西洋 海边熠熠发光的海螺一 般是往左旋转。
中间为萝藦科杠柳( Periploca sepium )，右手性；右侧为卫矛科剌苞南蛇藤 ( Celastrus flagellaris )，右手性。
常青油麻藤 ( Mucuna sempervirens )， 豆科，右手性。
金灯藤 ( Cuscuta japonica )，也叫日本菟丝 子，淡红色者为菟丝子的茎， 旋花科。右手性。
北马兜铃 ( Aristolochia contorta )，马兜铃 科，右手性。
2002年6月13日，英国《自然》周刊 发表加拿大科学家杰森（L. Jesson） 和巴雷特（S. Barrett）研究某植物花 柱手性的论文，指出两个等位基因中 的一个控制花柱的左右，其中向右是 显性的。
手性概念的提出，解决了立体化学中的一些混乱问题， 基本解决了具有何种结构特征的化合物，才可能具有旋光 性 的 问 题 。 20 世 纪 40 ～ 50 年 代 ， 挪 威 化 学 家 哈 塞 尔 (O.Hassel) 和英国化学家巴顿 (D.H.R.Barton) 先后研究了 构象问题，使人们了解到分子的立体形状以及分子中的原 子在空间的配置关系，对立体化学作出了重大贡献。哈塞 尔和巴顿两人因此获得了 1969年的诺贝尔化学奖。从此以 后，许多立体化学家，例如英国立体化学家 K.Miow 等，认 为立体化学的基础理论已经完美无缺。风靡有机化学界一 百多年的立体化学，不再呈现19世纪中叶到20 世纪中叶， 几乎所有的有机化学家都研究立体化学那样的盛况了。立 体化学家的数量在迅速减少。这也是上述看法的一种真实 反映。 直至 20世纪 80年代末，由于手性化合物，特别是手性药 物的重要意义，使手性与手性技术重新受到业内人士的特 别重视。
MeO
O Cl N
(S)-Metolachlor
O N NH O O Thalidomide (R)-form, 镇 静 剂 (S)-form, 严 重 致 畸 O NHMe * Cl Ketamine (S)-form, 麻 醉 剂 (R)-form, 致 幻 剂 Penicillamine (S)-form, 治 疗 关 节 炎 (R)-form, 突 变 剂 HS * NH2 O O 2N
手性识别
虽然产生这种手性的确切机 理、起源和过程仍是科学上的 未解之谜，但有一点是明确的： 这些分子的作用以至于生命过 程均与手性有关。 对映体的不同生理性质是由 于它们的分子的立体结构在生 物体内引起不同的分子识别造 成的这个现象称为“手性识 别”。这种识别可比喻为手与 手套的关系，右手能套进右手 套，而左手就套不进右手套。 手套与左右手的相互关系
图：沙利度胺的另一个对映体可 导致 严绿色化学原则
在农药使用上，手性农药的使 用可以达到减少剂量，提高药效 的作用；并且减少不良和无效对 映体的可能造成的环境污染。如 除草剂Metolachlor以消旋体的形 式问世以来，每年以2万多吨的产 量投放市场，1997年后以手性的 替代消旋体，使用量减少了40％， 这相当于每年少向环境中排放8千 多吨化学物质。
2 手性概述Chirality
2.1 手性概念的提出 2.1.1 手性概念 术语"手性"（Chirality），是参照人的左右手不能相互 重叠而来。当一个物体不能与其镜像重合时，被称为手 性物体，正如我们的左手右手一样。“cheir”是古希腊 语中手的意思。
手性是自然界的基本属性
宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物 体置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像 不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。 我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形 态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。
研究单一对映体手性化合物的重要意义， 60年代欧州震惊世界的“反应停事件”已经充 分说明获得对映纯的化合物对于化学的、生物 学的或药学的应用目的是非常必要的。特别在 药学上，服用对映纯药物可减少剂量和代谢负 担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力 学及剂量能有更好的控制，在剂量设定时幅度 更宽，反应较小。在剂量选择时更有信心，减 少与其它药物的相互作用，提高活性并减小剂 量，提高专一性并降低由其对映体引起的可能 的副作用。
手性的起源：萨拉姆规则
有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为萨 拉姆 (Abdus Salam, 1979年诺贝尔物理奖获得者) 设宴请 客。吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻 碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐在碟子后，距 两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯， 因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起 左(或右)边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速 影响全桌，最后人人都拿左(或右)边筷子，结果左右对称 性打破了。 自发对称性破缺具有随机性，无法解释地球上各个蛋白 质和核酸都具有同一手性的事实。看来必须存在一种不对 称驱动力，才有可能解决这一难题。
Louis Pasteur
法国化学家巴斯顿
手 性
手性是三维物体 的基本属性。如果一 个物体不能与其镜像 重合，该物体就称为 手性物体。
手性(chirality)这个词来 源于希腊字“手” cheir)。 手是手性的 — 右手与左 手成镜像。
从天文学到地球科学，从化
学到生物学，几乎处处都有 手性显身影。
北大后湖附近一个左手性的双螺旋雕塑。
构 结 19 。 构 53 模年 型沃 ，森 他和 们克 构里 造克 出提 一出 个著 右名 手的 性 的 双 螺双 旋螺 结旋 DNA
在平面上，直线运动和旋转运动 相结合就产生螺旋线，而在空间 就产生螺旋面。螺旋线和螺旋面 不存在双侧对称，它们旋转的方 向不是往左就是向右。
生物分子手性同一性
在生命的产生、演变、进化这样漫 长的过程中，自然界造就了许多分子， 手性分子占去了很大的比例。构成蛋 白质的氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖 和核酸的单糖是 D 型糖。人们甚至发 现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的 陨石中的氨基酸也主要是L 型的。
DNA
2.2 手性的意义
我们周围的世界是手性的，构成生命体系的生物大 分子的大多数重要的构件仅以一种对映形态存在。 一般就手性化合物而言，可能有四种不同的行为:(1) 只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种没有显 著的生物活性； (2)两种对映体都有等同的或近乎等同的 定性和定量的生物活性； (3)两种对映体具有定量上等同 的但定性上不同的活性； (4)各对映体具有定量上不同的 活性。例如，它们可能有不同的味道，不同的气味，最重 要的是，各对映体可能表现出极不相同的生理行为。广泛 应用于农业的手性除草剂、杀虫剂和植物生长调节剂同样 表现出强烈的生物识别作用。
2.1.2 手性概念的提出
1846 年， Pasteur 观察到，右旋的酒石酸晶体有相同取向 的半面现象。他假定，酒石酸盐的半面结构必定和它的旋光能 力有关系。1848年，Pasteur从外消旋混合物中分离了(+)-/()-酒石酸的钠铵盐的晶体。通过缓慢蒸发外消旋酒石酸的水溶 液，形成了大颗粒晶体，并表现出和水晶相似的显著的半面现 象。借助放大镜，Pasteur能够用镊子把那些不同的晶体分开。 随后他又发现，这些对映形态的晶体的溶液能旋转偏振光的平 面:一种溶液使偏振光向右旋转，而另一种溶液使偏振光向左 旋转。 1860 年， Pasteur 在一次著名的演说中提出，偏振光的旋 转是由存在着某种不对称排布引起的，这意味着一个实物与其 镜像的非等同性。(+)-酒石酸和(-)-酒石酸必定具有实物与镜 像的关系，这些酒石酸盐是非对称性的，这些化合物在分子水 平上表现为对映的形态，正是这种非对称性造成了旋转偏振光 的能力。
OH * * HN O OH * CHCl2
氯 霉 素
(R)-form, 有 效 异 构 体 (S)-form, 无 效 异 构 体 O OH * OH H N N H * OH Ethambutol (S)-form, 治 疗 结 核 病 (R)-form, 致 盲
H2N PhH2C
H COOH
生物体的酶和细胞表面受体是手性的，在生物 体系中，立体异构识别是极明显的。许多天然有机 物都是手性化合物,具有强烈的生理作用和严格的手 性识别能力,外消旋药物的两个对映体在体内以不同 的途径被吸收、活化或降解。往往这两种对映体可 能有相等的药理活性，或者一种可能是有活性的， 另一种可能是无活性的甚至有毒的，或二者可能有 不同程度或不同种类的活性，或具有完全不同甚至 相反的生理效应。
H HOOC
NH2 CH2Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
“苦”
(R)-Phenylalanine Sweet taste
“甜”
获得手性化合物的不同途径
天然手性 化合物 消旋 化合物
或
手性池
或
拆分
和
前手性 化合物
催化不对称合成
手性(Chirality)的重要性


太阳系的所有天体 （包括小行星）都 是按照右旋方向旋 转的，称为右手定 则。
2000年8月发生于 大西洋的阿尔贝 托飓风，其螺旋 具有手性特征。
在植物学中，手性也是一个 重要的形态特征。绝大部分 攀缘植物是沿着主干往右缠 绕的，但也有少部分是往左 缠绕的，如香忍冬。
左手性紫藤
右手性多花紫藤
长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋
有机手性分子
有机分子中的碳原子如果连 有四个不同的原子（或基团）， 由于具有不同的空间排列形式， 存在 一对立体异构体，称为镜 像异构体。就象左手和 右手一 样，看起来相似，但不能重叠， 称为有机分子的手性。
(-)-乳酸 (R)
(+)-乳酸 (S)
大多数的DNA分子，包括A-DNA、B-DNA和C-DNA都是右手性的双螺旋 结构。20世纪70年代，AH-J. Wang和Alexander Rich等人在研究人工合 成的CGCGCG单晶时，发现了在局部上具有左手性双螺旋结构的Z-DNA。 在Z-DNA的左手双螺旋中，主链中各个磷酸根呈锯齿状（Zigzag）排列。