第四章化学物质毒理学安全性评价程序
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第四章化学物质毒理学安全性评价程序
结果评定： 90日经口试验：最大无作用剂量≤人可能摄入量 的100倍，表示毒性较强，一般应予放弃，特 殊情况需经专家评议 21日吸入试验和21日经皮试验：按工业毒物对人 接触性危害进行评价 迟发性神经毒性试验：根据神经毒性反应评价 两代繁殖试验：根据动物的异常现象、发生率及 严重程度评价
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
1982：《农药毒性试验方法暂行规定（试行）》 1991：《农药安全性毒理学评价程序》 1983：《食品安全性毒理学评价程序（试行）》 1994：《食品安全性毒理学评价程序和方法》 1987：《化妆品安全性评价程序和方法》 1988： 《新药（西药）毒理学研究指导原则》 2004： 《保健食品安全性毒理学评价程序》
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
结果评定： ①如三项试验中有两项或两项以上阳性，且 受试物为强蓄积性，一般应予放弃；但如 该产品在目前生产和使用中不可缺少，则 应进行第三、第四阶段试验，并综合衡量 ②如三项试验中出现一项阳性，应再选择两 项其它致突变试验
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
3. 第三阶段——亚慢性毒性试验和代谢试验 （1）亚慢性毒性试验
上所繁殖的动物
内部杂交动物：同一单位自身品系内经多代繁殖所得的
动物
第一代杂交动物：两种纯品系动物杂交后的第一代杂交
动物
稳定的遗传性
个体差异小，重复性好
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
二.安全性评价的程序 正式投产前的毒理学评价 投产后在使用人群中继续观察毒副作用
1. 第一阶段（急性毒性试验） 2. 第二阶段（致突变试验） 3. 第三阶段（亚慢性毒性试验、致畸试验、生殖
试验和代谢试验） 4. 第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
三. 安全性评价试验的选用原则 ➣ 根据受试物的种类选择相应的毒理学试验
四. 安全性评价中需注意的问题 1. 试验方法的标准化 2. 评价结论的综合性
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
第二节 现有的化学物安全性毒理学评价程序 一. 农药安全性毒理学评价程序
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
（2）皮肤及眼睛粘膜试验 试验项目： 眼刺激试验（兔） 皮肤刺激试验（兔或豚鼠） 皮肤致敏试验（豚鼠） 结果评定：参照相应的评价标准
✵ 第一阶段必做项目：急性经口毒性试验 急性经皮毒性试验 眼刺激试验
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
2. 第二阶段——蓄积毒性试验和致突变试验 试验目的：①了解农药在体内的蓄积情况 ②确定农源自文库有无致突变作用，及潜 在的遗传危害和致癌性
农药登记要求： ➣ 申请正式登记需具备4个阶段全套资料，进口农药
须提交4个阶段试验资料，并进行必要的验证试验 ➣ 申请临时登记或用于药效实验，可先提交第一、二
阶段的试验资料 ➣ 补充登记（改变剂型或含量），需提交第一阶段试
验资料，据评审结果确定是否需补充其他试验项目 ➣ 要求将已登记的原药混配成各种剂型的制剂，应先
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
第一节 毒理学安全性评价程序的内容 一. 试验前的准备工作
1. 收集受试物有关的基本资料 （1）化学结构
亚硝胺类对哺乳动物的致癌性因取代基不同而不同 二苯甲基、二丙烯基亚硝胺不致癌 二乙基、二丁基亚硝胺诱发肝癌、食道癌 膀胱癌
（2）理化性质和纯度 溶解度、沸点、蒸气压、分散度、化学稳定性
（3）受试物的应用情况及其用量
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
2. 受试物样品及试验动物 受试物试验样品：与实际生产和使用中人类直接或 间接接触相同的物质
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
试验动物的选择 ：
对受试物的代谢方式尽可能与人类相似
大鼠
纯系动物：来自同一祖先，经同窝近亲交配至少20代以
第四章 化学物质的毒理学安全性评价程序
化学物质总量：超过1000 投入生产和使用：约10 每年近千种新化学物质投入生产和使用
化学物质的毒理学安全性评价：动物实验和 察，阐明某种物质的毒理及潜在危害，对该物质能 否投入市场作出取舍的决定，或提出人类 触条件，即对人类使用这种物质的安全性作出评价 的研究过程。
试验目的： ①观察农药以不同剂量水平长期喂养对动物的 毒作用性质和靶器官，初步确定最大无作用 剂量和最小有作用剂量，以及剂量-反应关系 ②了解农药对动物繁殖的影响及对子代的致畸 作用 ③为慢性毒性和致癌试验的剂量选择、实验设 计提供依据 ④为农药安全使用提供依据
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
试验项目：90日经口试验 大鼠21日经皮试验 大鼠或兔21日或28日吸入试验（根据 需要确定） 大鼠每日吸入4h迟发性神经毒性试验 （根据需要确定） 母鸡两代繁殖试验（根据需要确定） 大鼠致畸试验（根据需要确定）
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
（2）致突变试验 试验项目： ①原核细胞基因突变试验： Ames试验或大肠杆菌回变试验 ②哺乳动物细胞染色体畸变分析： 体细胞：骨髓细胞微核试验（大鼠或小鼠） 或骨髓细胞染色体畸变分析试验（大鼠 和小鼠）中任选一项 生殖细胞：睾丸细胞（M1期精母细胞）染 色体畸变分析试验（小鼠）或显性致死 试验（小鼠）中任选一项
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
（1）蓄积毒性试验 试验项目：蓄积系数法或20天蓄积法 受试动物：大鼠或小鼠 结果评定： 蓄积系数法：蓄积系数 < 1，高度蓄积 1～3，明显蓄积 3～5，中等蓄积 ＞5，轻度蓄积 20天蓄积法：如1/20 LD50剂量组有动物死亡， 且试验结果存在剂量-反应关系， 为强蓄积性； 若1/20 LD50剂量组无死亡，但有 剂量-反应关系，为中等蓄积，无 剂量-反应关系为弱蓄积
提供急性经口联合毒性的试验资料，如有明显协同 作用，则需进行其他试验
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
1. 第一阶段——急性毒性试验和皮肤及眼睛粘膜试验
试验目的：①评价农药的急性毒性 ②为以后几个阶段的试验设计提供依据
（1）急性毒性试验 试验项目： 急性经口毒性试验（LD50）（大鼠和小鼠） 急性经皮毒性试验（LD50）（大鼠） 急性吸入毒性试验（LC50）（大鼠） 计算方法：机率单位法、寇氏法、霍恩氏法等 结果评定：参照农药急性毒性分级标准
结果评定： 90日经口试验：最大无作用剂量≤人可能摄入量 的100倍，表示毒性较强，一般应予放弃，特 殊情况需经专家评议 21日吸入试验和21日经皮试验：按工业毒物对人 接触性危害进行评价 迟发性神经毒性试验：根据神经毒性反应评价 两代繁殖试验：根据动物的异常现象、发生率及 严重程度评价
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
1982：《农药毒性试验方法暂行规定（试行）》 1991：《农药安全性毒理学评价程序》 1983：《食品安全性毒理学评价程序（试行）》 1994：《食品安全性毒理学评价程序和方法》 1987：《化妆品安全性评价程序和方法》 1988： 《新药（西药）毒理学研究指导原则》 2004： 《保健食品安全性毒理学评价程序》
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
结果评定： ①如三项试验中有两项或两项以上阳性，且 受试物为强蓄积性，一般应予放弃；但如 该产品在目前生产和使用中不可缺少，则 应进行第三、第四阶段试验，并综合衡量 ②如三项试验中出现一项阳性，应再选择两 项其它致突变试验
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
3. 第三阶段——亚慢性毒性试验和代谢试验 （1）亚慢性毒性试验
上所繁殖的动物
内部杂交动物：同一单位自身品系内经多代繁殖所得的
动物
第一代杂交动物：两种纯品系动物杂交后的第一代杂交
动物
稳定的遗传性
个体差异小，重复性好
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
二.安全性评价的程序 正式投产前的毒理学评价 投产后在使用人群中继续观察毒副作用
1. 第一阶段（急性毒性试验） 2. 第二阶段（致突变试验） 3. 第三阶段（亚慢性毒性试验、致畸试验、生殖
试验和代谢试验） 4. 第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
三. 安全性评价试验的选用原则 ➣ 根据受试物的种类选择相应的毒理学试验
四. 安全性评价中需注意的问题 1. 试验方法的标准化 2. 评价结论的综合性
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
第二节 现有的化学物安全性毒理学评价程序 一. 农药安全性毒理学评价程序
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
（2）皮肤及眼睛粘膜试验 试验项目： 眼刺激试验（兔） 皮肤刺激试验（兔或豚鼠） 皮肤致敏试验（豚鼠） 结果评定：参照相应的评价标准
✵ 第一阶段必做项目：急性经口毒性试验 急性经皮毒性试验 眼刺激试验
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
2. 第二阶段——蓄积毒性试验和致突变试验 试验目的：①了解农药在体内的蓄积情况 ②确定农源自文库有无致突变作用，及潜 在的遗传危害和致癌性
农药登记要求： ➣ 申请正式登记需具备4个阶段全套资料，进口农药
须提交4个阶段试验资料，并进行必要的验证试验 ➣ 申请临时登记或用于药效实验，可先提交第一、二
阶段的试验资料 ➣ 补充登记（改变剂型或含量），需提交第一阶段试
验资料，据评审结果确定是否需补充其他试验项目 ➣ 要求将已登记的原药混配成各种剂型的制剂，应先
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
第一节 毒理学安全性评价程序的内容 一. 试验前的准备工作
1. 收集受试物有关的基本资料 （1）化学结构
亚硝胺类对哺乳动物的致癌性因取代基不同而不同 二苯甲基、二丙烯基亚硝胺不致癌 二乙基、二丁基亚硝胺诱发肝癌、食道癌 膀胱癌
（2）理化性质和纯度 溶解度、沸点、蒸气压、分散度、化学稳定性
（3）受试物的应用情况及其用量
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
2. 受试物样品及试验动物 受试物试验样品：与实际生产和使用中人类直接或 间接接触相同的物质
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
试验动物的选择 ：
对受试物的代谢方式尽可能与人类相似
大鼠
纯系动物：来自同一祖先，经同窝近亲交配至少20代以
第四章 化学物质的毒理学安全性评价程序
化学物质总量：超过1000 投入生产和使用：约10 每年近千种新化学物质投入生产和使用
化学物质的毒理学安全性评价：动物实验和 察，阐明某种物质的毒理及潜在危害，对该物质能 否投入市场作出取舍的决定，或提出人类 触条件，即对人类使用这种物质的安全性作出评价 的研究过程。
试验目的： ①观察农药以不同剂量水平长期喂养对动物的 毒作用性质和靶器官，初步确定最大无作用 剂量和最小有作用剂量，以及剂量-反应关系 ②了解农药对动物繁殖的影响及对子代的致畸 作用 ③为慢性毒性和致癌试验的剂量选择、实验设 计提供依据 ④为农药安全使用提供依据
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
试验项目：90日经口试验 大鼠21日经皮试验 大鼠或兔21日或28日吸入试验（根据 需要确定） 大鼠每日吸入4h迟发性神经毒性试验 （根据需要确定） 母鸡两代繁殖试验（根据需要确定） 大鼠致畸试验（根据需要确定）
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
（2）致突变试验 试验项目： ①原核细胞基因突变试验： Ames试验或大肠杆菌回变试验 ②哺乳动物细胞染色体畸变分析： 体细胞：骨髓细胞微核试验（大鼠或小鼠） 或骨髓细胞染色体畸变分析试验（大鼠 和小鼠）中任选一项 生殖细胞：睾丸细胞（M1期精母细胞）染 色体畸变分析试验（小鼠）或显性致死 试验（小鼠）中任选一项
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
（1）蓄积毒性试验 试验项目：蓄积系数法或20天蓄积法 受试动物：大鼠或小鼠 结果评定： 蓄积系数法：蓄积系数 < 1，高度蓄积 1～3，明显蓄积 3～5，中等蓄积 ＞5，轻度蓄积 20天蓄积法：如1/20 LD50剂量组有动物死亡， 且试验结果存在剂量-反应关系， 为强蓄积性； 若1/20 LD50剂量组无死亡，但有 剂量-反应关系，为中等蓄积，无 剂量-反应关系为弱蓄积
提供急性经口联合毒性的试验资料，如有明显协同 作用，则需进行其他试验
第四章化学物质毒理学安全性评价程序
1. 第一阶段——急性毒性试验和皮肤及眼睛粘膜试验
试验目的：①评价农药的急性毒性 ②为以后几个阶段的试验设计提供依据
（1）急性毒性试验 试验项目： 急性经口毒性试验（LD50）（大鼠和小鼠） 急性经皮毒性试验（LD50）（大鼠） 急性吸入毒性试验（LC50）（大鼠） 计算方法：机率单位法、寇氏法、霍恩氏法等 结果评定：参照农药急性毒性分级标准