甲氧苄啶的前世今生

甲氧苄啶的前世今生

甲氧苄啶又称增效磺胺，英文名称trimethoprim，CAS号738-70-5，EINECS号

212-006-2，熔点为199～203℃，其性状为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。

甲氧苄啶为广谱抗菌药，抗菌谱与磺胺药类似，有抑制二氢叶酸还原酶的作用，但细菌较易产生耐药性，很少单独使用。磺胺药则抑制二氢叶酸合成酶。两者合用，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，因而抗菌作用大幅度提高（可增效数倍至数十倍），故有磺胺增效剂之称，并可减少抗药菌株的出现。

作为抗菌增效药，单独用于呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染等病症;作为抗菌增效药，也可以治疗家禽细菌感染和球虫病。;新型口服广谱抗菌药物。抗菌谱与磺胺药物相似而效力较强，对多种革兰氏阳性和阴性细菌有效。由于细菌对本品将易产生耐药性，故不宜单独作为抗菌药使用。甲氧苄啶与磺胺药合用可使抗菌作用增强数倍至数十倍。该品主要作磺安类药的增效药。

甲氧苄啶常与磺胺药合用（该品适用于尿路感染，应用复方制剂）于治疗肺部感染、急慢性支气管炎、菌痢、尿路感染、肾盂肾炎、肠炎、伤寒、疟疾等，与多种抗生素合用，也可产生协同作用。增强疗效。该品单独可应用于大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷白杆菌、肠杆菌属、凝固酶阴性的金黄色葡萄球菌所致单纯性尿路感染。与磺胺-3-甲氧吡嗪（sulfalene，SMPZ）及周效磺胺（sulfadoxine，SDM）合用可治疗疟疾，此外与四环素和庆大霉素等抗菌素合用也有明显的增效作用。单独使用可治疗由大肠肝菌等所引起的单纯性尿路感染。

甲氧苄啶(Trimethoprim , 简称TMP) 为一广谱、高效、低毒的抗菌药和杀菌剂, 抗菌谱与磺胺类药物相近。20 世纪60年代初, 人们发现它能大幅度地增强磺胺类药物的效力, 故其有磺胺增效剂之称。目前, 该药被大量应用于复方磺胺制剂中, 成为应用最广泛的药物之一。甲氧苄啶除被《中国药典》收载外，还被收入美、英、德等多国药典及《欧洲药典》。本文根据有关资料对其应用、生产和市场状况做一粗浅分析。

甲氧苄啶有抑制二氢叶酸还原酶的作用，磺胺类药物则可抑制二氢叶酸合成酶。由于两者体内过程和药效学特征相似,联合用药后可同时阻断细菌生长繁殖所必需的核酸和蛋白质合成过程的两个连续步骤, 使各自单一的抑菌作用转变为共同的杀菌作用，因而抗菌作用大幅度提高, 可增效数倍至数十倍,并可减少抗药菌株的出现。因此，甲氧苄啶常与磺胺甲基异唑(SMZ) 按1 ∶5 配方组成复方磺胺制剂( 复方新诺明) ,用于治疗肺部感染、急( 慢) 性支气管炎、菌痢、尿路感染、肾盂肾炎、肠炎、伤寒、疟疾等。由于几十年来人们对其复方制剂的应用积累了丰富的经验, 且它价廉易得, 服用方便, 毒副作用易于发现和防治, 故其药理研究和临床应用至今依然受到重视。现今国内外学者研究发现, 甲氧苄啶对不断增加的许多新的感染性疾病仍然有着广阔的应用前景, 临床上仍然具有许多新的用途。

如可用于麻疹的致命性并发症、脑弓形体病的预防以及猫抓病、色素性痒疹、无色杆菌感染、卡氏肺囊虫感染、wegener肉芽肿、whipple 病、军团病、卡他兰氏球菌感染、人芽囊原虫性腹泻、杆菌性血管瘤病、球虫性腹泻、梅氏弧感染、放线菌病、肺炎克雷伯杆菌脑膜炎、季司忒菌感染、奴卡氏菌病等的治疗。

此外，甲氧苄啶还可作为兽用药，治疗禽畜大肠杆菌引起的败血症、鸡白痢、禽伤寒、霍乱、呼吸系统继发性细菌感染等, 亦可用于球虫病的防治。

甲氧苄啶最早于1959年合成成功，1962 年开始投入生产，目前全世界有几十个国家生产。主要生产国有美、英、日、中、韩、瑞士、印度等。瑞士罗氏、英国威尔康、日本盐野义、印度Inventaa 化学公司为生产大户。

我国于1972年研制成功该药，并陆续在上海、南京、四川、山东等省市投产。70 年代, 我国每年产量只有几十吨，生产厂家不到10 家。改革开放以来，甲氧苄啶生产步入快速发展期，特别是在1980 年～1985 年间，全国很多地方纷纷看好该产品，生产点大量增加, 生产厂家达到几十家，产量也大幅增长。

平均年增幅近40%，产量由1980年的129 吨增加到1985 年的819 吨。到了1990 年，全国拥有甲氧苄啶原料药生产批文的企业已达39 家, 加之还有一些化工厂也在生产, 总数近50 家。但大多数企业生产规模偏小, 一般只有几十吨, 达到百吨以上规模的企业全国仅有2 家～ 3 家。

造成甲氧苄啶生产规模普遍偏小的原因除了那时经济过热，一些地方不经周密调研便一哄而上外, 主要是受原料来源的制约。80 年代, 生产甲氧苄啶的原料是从五倍子中提取的没食子酸, 以没食子酸为起始原料经化学合成就制成了甲氧苄啶。五倍子本身是一种重要的中药材, 大部分供直接出口, 用它来制取没食子酸数量有限, 这样不但使甲氧苄啶原材料成本高昂, 也使得各生产厂为原料来源大伤脑筋, 生产能力受到限制,规模偏小。因此, 80 年代后期, 国际、国内的生产厂家纷纷投入人力物力, 加紧研究开发化学合成甲氧苄啶的新工艺路线, 以替代没食子酸制取工艺路线。

进入90 年代，甲氧苄啶的重要中间体三甲氧基苯甲醛合成工艺日趋成熟，其成本已低于没食子酸。于是，我国甲氧苄啶生产企业纷纷改变工艺路线，弃五倍子而用化学合成原料, 使生产能力大大提高, 产销形势也发生了巨大变化。一是规模不断扩大, 产量快速增长, 到1997 年, 全国年生产能力已达到 2 242 吨。

年产量为 1 737 吨; 二是生产点大幅减少，由最多时的近50 家减至1997 年的8 家, 产量向优势企业集中, 产量排名前 6 家的企业的产量已占全国总产量的90 % 以上; 三是主要产区由中西部向东南沿海转移。

90 年代中期，我国甲氧苄啶年产量已稳定在1 千多吨, 除了内销外还大量出口, 在国际市场上占有重要地位。但是, 自1997 年起, 由于印度货的冲击, 我国甲氧苄啶快速发展的势头严重受阻。

印度原料药工业自90 年代起在政府税收等优惠政策的推动下, 在低廉劳动力、与欧美大公司广泛联营、市场与国际接轨、科技力量较强等有利条件的支持下, 获得了突飞猛进的发展。年平均增幅达到20 % , 1995 年产值已达300 亿卢比, 其中一半的原料药用于出口, 出口收入占总销售额的50 % ～60 %。

1993 年, 印度原料药出口收入为1 1 9 亿美元, 1999 年则猛增到6 1 51 亿美元, 预计到2005 年可望突破20 亿美元。

印度Inventaa 化学公司号称世界最大的甲氧苄啶生产厂, 产品的75 % 用于出口。原来出口对象只集中在其周边国家和俄罗斯、中东等, 后来扩大到亚洲、非洲和拉丁美洲, 继而打入欧洲、美国乃至中国市场。1995 年, 印度甲氧苄啶出口额为130 亿卢比, 1999 年甲氧苄啶在印度主要出口药物排名中已列在第24 位。大量低价的印度货冲击着市场, 使我国生产企业面临严峻的挑战。自1997 年开始, 甲氧苄啶价格一路下滑, 每公斤售价由220 元逐步下降, 最低达到88 元, 价格跌了60 % 。

2000 年以来, 虽然化工原料价格有所上涨，可甲氧苄啶价格仍维持在每公斤90 元左右的