丁二磺酸腺苷蛋氨酸

1.丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰）的药理作用：

腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。它作为甲基供体（转甲基作用）和生理性巯基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用）参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。

现已发现，肝硬化时肝腺苷蛋氨酸的合成明显下降，这是因为腺苷蛋氨酸合成酶（催化必需氨基酸蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化）的活性显著下降（-50%）所致。这种代谢障碍使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化减少，因而削弱了防止胆汁郁积的正常生理过程。结果使肝硬化患者饮食中的蛋氨酸血浆清除率降低，并造成其代谢产物，特别是半胱氨酸、谷胱甘肽和牛磺酸利用度的下降。而且这种代谢障碍还造成高蛋氨酸血症，使发生肝性脑病的危险性增加。有研究证明体内蛋氨酸累积可导致其降解产物（如硫醇，甲硫醇）在血中的浓度升高，而这些降解产物在肝性脑病的发病机理中起重要作用。由于腺苷蛋氨酸以使巯基化合物合成增加，但不增加血循环中蛋氨酸的浓度，给肝硬化患者补充腺苷蛋氨酸可以使一种在肝病时生物利用度降低的必需化合物恢复其内源性水平。

2.血氨水平与肝性脑病严重程度的关系的临床证据：

发表在美国医学杂志上的一项研究表明，血氨水平与肝性脑病的严重程度密切相关。

美国俄亥俄州克立夫兰临床基金会的Janus P. Ong博士指出，目前，血氨水平与肝性脑病严重程度之间的关系仍存在争议。为此，研究人员通过121例肝硬化患者，前瞻性评价了血氨与肝性脑病严重程度的关系。

研究人员采用West Haven精神状态分级标准，评价肝性脑病的严重程度。同时采集每例患者的动脉和静脉血样，分析了4种血氨检测方法，包括动脉与静脉血总氨、动脉与静脉血氨分压，然后计算了Spearman等级相关。

结果发现，121例患者中的25%具有0级、22%具有1级、19%具有2级、23%具有3级、11%具有4级肝性脑病。

研究人员指出，4种方法测得的血氨均随肝性脑病的加重而增加。

Janus Ong博士认为，血氨水平与肝性脑病的严重程度密切相关，静脉血样就足以检测血氨。但是他承认，检测血氨分压并不比检测总血氨水平更具优越性。

2.

3.

虽然其对于血液中的蛋氨酸的浓度没有影响，但对血氨水平存在一定影响，而据美国科研结果表明血氨水平也对肝性脑病的严重程度有密切相关性,所以建议对于有肝性脑病或倾向的患者使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸时需要监测血氨水平。

临床用药药物性肝损害诊治研究近况

[摘要] 随着越来越多的新药问世,药物性肝损害的发生率不断增高。因此,及时诊断和治疗药物性肝损害非常重要。笔者着重介绍了近年来国内外有关药物性肝损害的诊治研究进展情况。

[关键词] 肝药物药物性肝损害诊断治疗

1 引言

药物性肝损害(drug-induced liver injury，DILI)是指应用治疗剂量的药物时肝脏受药物毒性损害或发生过敏反应所引起的疾病。药物性肝损害患者约占黄疸住院患者的2%-5%，占“急性肝炎”住院患者的10%，占老年肝病患者20%以上，在欧美中家占急性肝功能衰竭患者的30-40%（1），由于目前对于药物性肝病至今确实没有一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准，评价药物不良反应仍存在很大争议，评价术语尚无确切限定，使用诸如符合（compatible）、提示(suggestive)和无结论(Inconclusive)等评价术语，使评价的复杂性差。尽管如此，在临床专家的努力下，近20多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准不断得到修正。

2 诊断

2 。1 最早是1978年***的“药物与肝”研究会提出了一个药物性肝炎诊断标准的雏形（2）：包括:①用药后1~4周出现肝损害;②有肝损害的临床表现,起病初期可能有发热、皮疹、瘙痒和黄疸等（2项以上）;③外周血嗜酸性粒细胞超过6%,或白细胞总数增加;④药物淋巴细胞转化试验或皮肤试验阳性;⑤偶然再次用相同药物后又发生肝损害。以上5项中符合①加②或①加③者为疑诊，符合①加④或①加⑤者为确诊。

该标准主要用来诊断过敏机制引起的DILI 。事实上,随着新药的不断开发, DILI的临床特点发生了较大的变化。过敏性DILI减少，而由药物直接引起或由特异质反应导致的DILI日趋多见[3]。这些病例并不表现过敏性,开始用药到DILI发病的临床病程也有所延长,因此,用该标准对这些病例进行诊断较困难。

2。2 1997年欧洲标准1997Maria等在《Hepatology》杂志上发表了改良的新的诊断标准，对以上项目作了调整。该标准在用药与肝损的时间关系，除外项目，肝外症状和该药物肝损害的报道统计情况等项目各自量化评分，以期进一步提高诊断的准确性和可操作性（详见表1）（4）

2001年Lucena[5]通过回顾性病例分析认为,该标准对于潜伏期长的药物反应(如阿莫西林-克拉维酸钾),停止用药后进展成慢性(如胆汁淤积型)或导致死亡病例的诊断价值较差。2003年***Takikawa(3)等认为，因为细胞色素P450等酶基因的不同,不同人种在药物代谢方面存在差别,欧洲标准与***的实际情况尚有一定距离,并提出修改意见:药物淋巴细胞转化试验阳性的病历被判为+2分。反之,药物淋巴细胞转化试验阴性或没有该资料的病历为0分。使用新标准评估***6家不同医院诊断为的287例病例,结论是。对于***患者,修改后的诊断标准要优于原来的欧洲标准(1989年欧洲共识会标准),并且也适用于包括由特异质反应和直接的肝脏毒性导致的DILI病例。

表1 1997年欧洲标准(1997，Maria)

Ⅰ。用药与临床症状出现的时间关系评分

A．用药至症状出现或检查异常时间

4日~8周(再用药时4日以内) 3

4日以内或8周以后1

B．从停药至症状出现时间

0~7日3

8~15日0

>16日(胺碘酮除外) —3

C．停药至检查正常的时间(<2倍正常值)

胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月3

肝细胞损伤>2个月0

Ⅱ。除外其他原因

病毒性肝炎

（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV）

酒精性肝炎!阻塞性黄疸!其他(妊娠和低血压)

完全除外3

部分除外1

可能有其他原因—1

可疑有其他原因—3

Ⅲ。肝外症状

[出疹、发热、关节痛、白细胞减少、

嗜酸性粒细胞增多(>0106)]

上述>4项阳性 3

上述2~3项阳性 2

上述1项阳性 1

无上述症状0

Ⅳ。有意或无意地再用药

出现症状3

无症状或无意再给药0

Ⅴ。所用药物有肝损害报告

有 2

无(上市5年内) 0

无(上市5年以上) -3

注：＊：除胺碘酮等体内长期滞留药物；＊＊：不足正常值2倍者视为正常：＊＊＊

：确定适当的除外标准。

最后判断:评分>17分为确定,14~17分为可能性大,10~13分为可能,6~9分可能性小,<6分除外;HAV：甲型肝炎病毒;HBV:乙型肝炎病毒;HCV:丙型肝炎病毒;CMV:巨细胞病毒;EB:EB病毒