帕金森氏病和抗老年性痴呆治疗药物-FLZ

7 帕金森氏病和抗老年性痴呆治疗药物－FLZ

类别：化学药品第1.1类

适应症：帕金森氏病(PD)和抗老年性痴呆(AD)

剂型：片剂

进度：临床前研究

知识产权: 中国专利：ZL02107737.1（2002.3.20）

转让方式：寻求合作开发

研究背景：

帕金森氏病(PD)和老年性痴呆(AD)老年人发病率高, 巳成为严重影响社会的医疗卫生问题,且目前尚无有效的治疗药物.

帕金森氏病，是由椎体外系功能障碍引起的一种慢性进行性神经系统疾病，在老年人中的发病率很高。目前已有的抗帕金森氏病药物如左旋多巴等只起改善症状的作用，不能延缓疾病的进程，且长期服用常有副作用，因而临床急需疗效好的治疗新药。

老年性痴呆(AD)发病的原因尚不清楚, 但 -淀粉样蛋白在其发病机制中起了重要的作用,目前治疗的药物主要有乙酰胆碱脂酶抑制剂如石蒜碱,他克林(tacrine),效果欠佳,且副反应较多.

近年来，研究发现氧应激和线粒体功能受损在帕金森氏病和老年性痴呆的发病中有着十分重要的作用，给人们提供了新的思路.国外一些学者提出神经元保护剂治疗帕金森氏病和老年性痴呆的新概念，国外一些实验室已开始这类药物的开发。国内尚未见有这方面的研究和开发。

FLZ是人工合成的番荔枝有效成分的衍化物，对实验性帕金森氏病和老年性痴呆有明显防治效用，能保护神经细胞因氧化应激造成的凋亡，下调相关信号转导，是一种新的神经保护剂，已申请化合物专利。其毒性低，有开发为具有自主知识产权的抗帕金森氏病和抗老年性痴呆新药的良好前景。

研究进度

药学研究:

1合成工艺简单：主要经缩合、酰胺化和水解三步反应完成目标产物的合成。已完成中试放大，终产物纯度大于99.5％。

2晶型：FLZ存在多种晶型，动物实验结果显示，不同晶型FLZ组间疗效

无显著差别。已确定FLZ晶型，完成中试放大。

3质量、质量标准和稳定性等研究：质量标准中FLZ分析方法已通过方法学验证，有关杂质的检测方法已建立。

4制剂：为普通片剂，处方优化及工艺验证等工作已基本完成。制剂质量控制、质量标准等研究正在进行。

药理毒理研究：

药效学：抗帕金森氏病(PD)和抗老年性痴呆(AD)的功效

1 抗帕金森氏病的功效

1）FLZ对小鼠MPTP帕金森氏病模型、小鼠槟榔碱和氧化震颤素震颤模型以及大鼠脑内注射6-羟多巴胺旋转模型，并以L-多巴作为阳性对照，

进行比较，FLZ口服给药均有明显防治作用，且有明显的剂量效应关系。

2）FLZ能明显提高MPTP模型小鼠脑黑质纹状体多巴及其代谢物的水平。

3）对FLZ-52A药理作用的机制研究有新的发现。在PC-12神经细胞株对MPP、多巴胺、谷氨酸等神经毒所致细胞毒性、线粒体损、细胞凋亡、

神经黑素（melanin）及蛋白质过氧化均有明显保护。FLZ抗神经细胞

损伤的机制则可能是通过调控启动细胞凋亡的信号转导通路，即FLZ

可抑制线粒体细胞色素C的释放，进而抑制胱蛋白水解酶（Caspase-3）

的活性，防止细胞凋亡。

4）用核磁共振观察到FLZ对脑缺血小鼠脑细胞能量代谢紊乱及酸化（pH 降低）有明显防治效果。

2抗老年性痴呆(AD)的功效:

对六种小鼠学习记忆功能障碍模型有明显改善作用,并对 -淀粉样蛋白引起的脑神经细胞和线粒体损伤均有明显保护作用.

毒理：

急性毒性试验，口服LD50>5克/公斤。致突变试验，阴性（无致突变性）。

药代：

大鼠体内药代动力学特性已基本阐明，FLZ本身对肝脏药物代谢酶无诱导作用。主要的代谢产物结构已确定， FLZ的药代动力学－HPLC/HPLC-MS

分析方法的建立确证。

作用机制研究表明FLZ为多靶点的神经保护剂。

1 调控细胞凋亡的信号转导通路：调节caspase-3，Bel-2，Bax等凋亡

相关蛋白表达，抑制线粒体细胞色素C释放，从而抑制内源性神经毒

素6-OHDA及外源性神经毒素MPP+引起的神经细胞损伤及神经细胞凋

亡。

2 抑制小胶质细胞激活：通过抑制小胶质细胞上产生超氧化物的关键酶

NADPH 氧化酶（PHOX）的胞浆亚基膜转位，抑制PHOX酶的活性，从而

抑制小胶质细胞的激活以及小胶质细胞引起的神经元损伤。

3 增加神经营养因子的表达：FLZ能促进脑中两种重要的神经营养因子

BDNF和GDNF表达的增加，从而减少神经元的损伤。

市场分析

随着老龄社会的到来，PD发病人数不断增加，研发新的安全有效的抗PD药物有着重大的社会效益和经济效益。经过10多年的研究开发，FLZ已具有开发成为拥有我国自主知识产权抗帕金森氏病一类新药的良好前景。

创新之处：

1.FLZ化学结构新颖，已申请化合物发明专利。（专利名称：新的番荔枝酰

胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途）

2.FLZ抗帕金森氏病药效学与已知阳性药L-多巴做对比，作用明显，活性强

于L-多巴。

3.抗老年性痴呆(AD)的功效与巳知药的作用好.

4.作用机制新颖，可抗神经细胞凋亡，具神经细胞保护作用。

5 初步毒性试验：LD50>5g/kg，无致突变作用。

研发团队

课题负责人：

刘耕陶：研究员, 博士生导师，中国工程院院士。

研究领域：(1)开辟我国肝脏生化药理研究: (2) 用现代科学技术方法对五味子、灵芝、丹参等中药的药理作用进行了卓有成效的研究。

承担课题：国家“973”项目:“防治重大疾病创新药物先导化合物的发现与结构优化”项目中的子课题—“防治帕金森氏病新药的发现与优化”，“基于基因