《卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识》(2020)要点

《卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专
家共识》（2020）要点
近年来，采用新型免疫方法和药物，特别是免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗多种恶性肿瘤已经取得突破性进展，开启了肿瘤免疫治疗的新时代，但是同时也带来诸多的免疫相关不良反应(irAEs)问题。

irAEs与既往的化疗、靶向治疗和中药治疗引起的不良反应多有不同，需要高度重视，积极防治。

卡瑞利珠单抗(Cam)是一种具有自主知识产权、独特结构和功能的国产ICIs，经国家药品监督管理局(NMPA) 批准上市，陆续获得了治疗多种肿瘤的适应证，正在临床上广泛使用。

1 概述
ICIs是一类新型、广谱抗肿瘤药物，目前主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂及其配体(PD-L1)抑制剂。

在我国，2018年起NMPA也陆续批准了多种PD-1/PD-L1单抗上市，适应证包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、黑色素瘤、经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌(HCC)、食管鳞癌、胃癌、尿路上皮癌和头颈部鳞癌等，且随着临床研究的不断进展，应用范围逐渐扩大。

诚然ICIs治疗多种
恶性肿瘤疗效上有显著提高，但是可能引起机体免疫功能的过度激活，从而导致全身多个系统的irAEs，常累及皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺脏等。

通常情况下，irAEs大多数为1～2级，但是极少数情况下比较严重，甚至危及生命，比如免疫性肠炎、免疫性肺炎、免疫性肝炎以及免疫性心肌炎等。

皮肤不良反应是ICIs最常见的irAE 之一，其确切发生机制尚不清楚。

2 Cam与RCCEP的关系
2.1 RCCEP的发生率
RCCEP是一种主要发生于皮肤的irAE，以真皮层毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生为其病理学特征，具有独特的形态学表现，且呈动态变化，是Cam最常见的药物治疗相关不良反应(TRAE) 。

2.2 RCCEP的临床特点
RCCEP主要发生于人体的体表皮肤，大多见于头面部和躯干部；按照外观形态，大致可分为“红痣型”、“珍珠型”、“桑椹型”、“斑片型”和“瘤样型”5种类型，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见(图1)。

大多数患者的RCCEP 在首次用药后第1 个周期(2～4周时间内) 出现，在用药当天或随后数天内
结节颜色比较鲜亮，随着用药频次的增加，结节可增大、增多，范围逐渐扩大。

部分患者在Cam用药期间RCCEP 自行消退，也可能在用药期间持续存在，但是停药后1～2个月自行萎缩、消退或坏死脱落。

2.3 RCCEP病理特征和可能的发生机制
2.4 RCCEP与Cam疗效的关系
可以认为RCCEP具有类似于贝伐珠单抗引起的高血压和西妥昔单抗引起的皮疹对疗效的预测效应，将成为可以预测Cam疗效的临床生物标记。

2.5 RCCEP的管理
已知应用Cam引起的RCCEP绝大多数为1～2级，大多数情况下不需要停药和特殊处理，继续应用，患者会逐渐适应，结节可自行缩小甚至消退；而停药后，大约1～2个月也可以自行消退R，因此，临床上对于大部分RCCEP可以观察或对症处理，无需特殊治疗。

RCCEP对糖皮质激素治疗不敏感，若结节较大且有破溃出血，可以局部应用云南白药粉、凝血酶冻干粉以及创可贴等止血，必要时外涂抗生素软膏以预防感染；少数患者可以采取小手术切除或激光治疗。

如果出现皮肤感染，则应酌情积极给予局部或全身性抗生素治疗。

如果遇到3级RCCEP，应观察和对症处理，可待降到1～2级后，再恢复Cam用药。

3 结语
RCCEP是Cam引起的最常见的皮肤irAEs，主要发生于颜面部和躯干的体表皮肤，口腔、鼻腔或眼睑极少见，迄今未见发生于呼吸道和消化道粘膜的情况。

RCCEP具有独特的形态学表现，并呈动态变化，绝大多数为1～2级，呈自限性，无需停药；对较大的结节或影响外观的结节，可以采取局部对症处理；而停药后，可以自行萎缩消退或坏死脱落。

RCCEP的发生与Cam单药治疗后的有效性(包括客观疗效和生存获益)密切相关，因此可将RCCEP作为一种临床生物标志用来预测Cam单药的疗效；而Cam 联合抗血管生成药物或化疗药物时，RCCEP的发生率明显下降。

RCCEP 的发生机制可能是Cam过度激活免疫功能，干扰了皮肤组织内促血管生长因子与抑制血管生长因子之间的动态平衡，促进局部毛细血管内皮细胞的良性增生，属于皮肤的免疫应激性反应。