重症感染-脓毒血症
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• 药物治疗，包括抗微生物药物，正性肌力和 血管收缩药，麻醉剂，镇痛剂和镇静剂，并 使应用药物在靶组织达到安全有效浓度应实 行个体化治疗
脓毒血症和脓毒血症休克概念（六） 影响药理学效应因素
• 靶组织游离药物浓度，此浓度将受到患者PK 特点决定
• 药物固有效应 • 终端器官敏感性
• 脓毒血症和脓毒血症休克患者药动学特征及 作用部位药物浓度效应和终端受体敏感性三 者关系
❖ 重度脓毒血症和脓毒血症休克各种病理生理的状态可能已经 改变了药物的PK运行状况.
❖ 重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康 志愿者
❖ ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能 也会出现显著性的不同
脓毒血症和脓毒血症休克概念（一） 定义
❖ 脓毒血症定义：脓毒血症是病原体与宿主免疫系统、炎症反 应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂 临床综合症。
显著增加
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
对抗生素PK/PD的影响因素
抗生素的分布容积改变：Vd增加，靶器官或靶组织的药物 浓度降低
❖ Sepsis =感染+SIRS ❖ Severe sepsis=Sepsis+急性器官功能不全
❖ Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压
❖ MODS=超过一个器官的机能障碍
诊断不需要阳性的血培养结果
脓毒血症和脓毒血症休克概念（二） 全身炎症综合症
全身炎症反应综合症(SIRS):
影响药物分布基本因素 药物分布速率和分布量取决于下列各项因素
• 心输出量
• 区域血流
• 药物对组织膜渗透性
• 药物对血和组织相对分布能力
• 药物对血和组织结合力
• 组织中量
• 药物脂溶性和解离度
• 环境PH值，药物Pka
以上八点因素在脓毒血症和脓毒血症患者休克时可发生变化，从而影响分布容积
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（三） 分布变化（二）
体温> 38 ℃或< 36 ℃; 心率> 90 次/min ; 呼吸频率> 20 次/ min 或PaCO2 < 32 mm Hg 或机械通气; 白细胞计数> 12 ×109 / L 或< 4 ×109 / L ,或不成熟
白细胞> 10%。
符合以上2项
脓毒血症和脓毒血症休克概念（三）
例
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
抗生素按照理化溶解特性分类及特性
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（一） 吸收变化
❖ 严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除
增加。
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十四） 排泄
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（七） 分布变化（六）
组织PH值变化对分布影响
❖ 组织PH值变化可改变药物解离度，因只有未 解离分子可穿透细胞膜
✓ PH值降低，使弱酸性药物解离度下降，增强 分分布
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（八） 代谢变化（一）
❖ 感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素
反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、溶血或肝
毒性药物的使用；
❖ 评估肝功能不全的程度：黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合 成的白蛋白和a 1酸糖蛋白减少；
❖ 损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白 减低影响高度蛋白结合抗生素的 PK，导致Vd增大；
❖ 如果条件容许，对重症患者使用 8、12、或24小时的尿 CrCL估计GFR或许更佳 。
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
例如高抽提高蛋白结合丙泊芬，其游离药物浓度在低蛋白血 症时可增加50%，从而影响药效
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十一） 代谢变化（四）
对低抽提率药物代谢影响
❖ 特点：fu*Clint<<QH ❖ 清除率与肝血流相关性较小 ❖ 清除率主要受肝固有代谢能力和游离药物比例影响 ❖ 重症感染肝细胞酶活性降低，导致低抽提率药物清除率下降 ❖ 重症感染时食物变化可影响P450酶系活力，影响药物肝处理 ❖ 蛋白结合率变化：在急性相时与α酸性蛋白结合，低抽提率
药物例如克林霉素清除率下降
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十二） 代谢变化（五）
对中抽提率药物代谢影响
❖ 影响中抽提率药物清除因素： ✓ 肝血流 ✓ 肝脏固有代谢能力 ✓ 游离药物比例 ❖ 脓毒血症影响：由于影响固有代谢能力P450酶系活力下降，
代谢清除率降低，米达唑伦即为一例
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十三） 代谢变化（六） 肝功能不全
❖ 药物肾清除：包括滤过，排泄，重吸收三过程 ❖ 脓毒血症肾损害原因：肾前，肾性，肾后 ❖ ICU重症感染急性肾衰发生率为15-33%，导致原型药物和代
谢物积累 ❖ 可用肌酐清除率进行评价以调整剂量 ❖ 部分药物在肾受损时可通过代谢途经清除，例如环丙沙星
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十五） 肾功能不全
Sepsis Syndrome
Bacteremia
Systemic inflammatory response
(fungemia)
Syndrome(SIRS)
菌血症
系统性炎症反应综合征
Severe sepsis 严重脓毒症
Sepsis 脓毒症
Septic shock 脓毒性休克
Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）
❖ 体内药物主要代谢器官为肝，重症感染患者中50% 患者可有肝功能不全，故可影响药物代谢
❖ 代谢变化：可按药物在肝脏代谢程度差异分为下例 三种情况
✓ 对高抽提率药物影响 ✓ 对中抽提率药物影响 ✓ 对低抽提率药物影响
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（九） 代谢变化（二）
几个有关肝代谢概念基本名词
重症感染—脓毒血症和脓毒血 症休克患者药动学和药效学变 化与给药方案设计中注意点
主要内容
• 脓毒血症和脓毒血症休克概念 • 脓毒血症和脓毒血症患者动力学PK和药效学PD变化 • 脓毒血症和脓毒血症休克患者PK和PD变化在药物治疗中关
注点
引言
❖ 重度脓毒血症和脓毒血症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一 个特别受关注的问题
• 低蛋白血症引起组织水肿，恶化肠血流灌注，药物吸收更受干扰
• 影响内分泌胰腺功能，PH值下降可影响药物吸收程度和吸收量
• 肝功能受损，可见有广泛首过作用药物，吸收好药物吸收量增加， 生物利用度增高
以上六大方面影响无完整数据，但可推测其潜在影响
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（二） 分布变化（一）
多器官功能障碍
脓毒血症和脓毒血症休克概念（四） 特点
• 具有血液动力学改变，可分为下列二种状态： • 高动力学阶段：具有高心输出量，低肺动脉
契压， 低周围血管阻抗等特征 • 低动力学阶段：低心输出量，增高全身血管
阻抗特征
脓毒血症和脓毒血症休克概念（五） 处理原则
• 治疗感染 • 提供血液动力学和呼吸支持 • 清除致病病原体
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（四） 分布变化（三）
组织膜穿透力变化对分布影响
❖ 体循环血管内皮损伤，出现第三房室影响分 布对分布容积低的药物更明显，例如庆大霉 素
❖ 其它组织血管内皮损伤：例如血脑屏障变化 可增加药物血脑屏障穿透率，对于亲水性抗 菌药物具有临床意义
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（五） 分布变化（四）
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十） 代谢变化（三）
对高抽提率药物代谢影响
❖ 特点：fu*Clint>>QH ❖ 肝灌注降低，降低高抽提率药物清除 ➢ 高动力相阶段：增加肝血流药物清除增加 ➢ 低动力相阶段：降低肝血流药物清除下降 ➢ 微循环障碍：降低药物供给至肝细胞，导致药物清除下降 ❖ 机械辅助通气影响：降低肝血流，降低高抽提率药物清除率 ❖ 低蛋白影响：游离药物比例变化可影响药效
从六个方面影响药物吸收，叙述如下：
• 循环障碍，肌肉、皮肤和内脏器官灌注下降
• 局部血流调节障碍：内脏静脉淤血 ，大多数骨骼肌和皮肤血管阻 力降低，特别是高心排时内脏血流量降低，由此造成血流损伤部 位药物吸收减慢或不完全，故不宜用非血管外给药，宜采用血管 内给药
• 心衰引起前血流减少（降低器官灌注）及肠循环背压力增加（静 脉充血）使肠道药物吸收减少
组织灌注变化对分布影响
❖ 血流再分配：血流从较少重要生命器官诸如肠肾分 配至较多重要器官心脑。这时，采用IV给药方式特 别是推注方式，这将增加药物在心脑分布比例，对 于高脂溶药物中枢神经系统效应增加
❖ 微循环血流分配障碍，损害组织灌注，产生药物分 布障碍。例如庆大霉素小血管中浓度远低于体循环 中药物浓度，损伤清除感染能力，因此需提高血清 浓度，但需平衡毒副作用
❖ 肝清除率
ClH=QH*fu*Clint/(QH+fu*Clint) QH=通过肝血流反应输送至肝药量 Clint肝酶固有清除率 Fu未结合药物比例 ❖ 肝抽提率E：指药物肝清除对血流比例 E=(ca-cv)/ca=cl/QH=fu*Clint//(QH+fu*Clint) Ca指混合门静脉和肝动脉药物浓度 Cv指门静脉药物浓度 E范围0—1.0 0指无肝代谢 1.0指肝清除率=肝血流，即1.5L/分 ❖ 肝抽屉率分级(指每通过一次肝脏） 高抽提率 E>0.7 中抽提率 0.3-0.7 低抽提率<0.3
蛋白结合率变化对分布影响
❖ 急物性比反例应下蛋降白，增分高布：容积α下1酸降性，糖对蛋于白碱增性高药，物血应浆予中关未注结，合例药如 Alfontanil.
❖ 血清白蛋白水平下降，可造成游离药物比例增高，分布容积 增大，抗生素分布和清除增加
❖ 白蛋白分子构型变化：在肾衰时较多见，造成酸性药物与白 蛋白结合下降
❖ 一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤 （acute kidney injury ，AKI）：AKI的早期识别和肾功能的正确评估对于
水溶性抗生素剂量的调整必不可少；
❖ CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解 读：血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多原因引起其变化，对 GFR不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整 。
❖ 内源性废物竞争结合，造成游离药物增多
故此时对治疗窗窄的抗菌药物应监测总血药浓度及游离药物浓 度
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（六） 分布变化（五）
体重和组织重量变化对分布影响
❖ 体液滞留和复苏，液体补给，增加分布容积， 使靶组织抗菌药物浓度下降
❖ 组织容积变化：由于瘦肉体重和体内脂肪变 化引起，使分布容积变化，产生低灌注， 末梢药物浓度下降
脓毒血症和脓毒血症休克时药效学变化
❖ 影响药物对受体亲和力 ❖ 影响受体固有活性
但总的资料不多
抗生素PD显著改变的原因
❖ 休克使血液动力学发生改变-Vd的变化 ❖ 肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加 ❖ 较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学 ❖ 有MDR病原菌感染的倾向 ❖ 如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又
按照理化溶解特性
水溶性抗生素：
❖ 优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通 过渗透到达有效的浓度.
❖ 分布容积（ volume of distribution ，Vd) 等于细胞外水，通常符合分 布于0.1 L/kg 和 0.3 L /kg 之间
脂溶性抗生素：
❖ 能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织 ❖ 脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比
脓毒血症和脓毒血症休克概念（六） 影响药理学效应因素
• 靶组织游离药物浓度，此浓度将受到患者PK 特点决定
• 药物固有效应 • 终端器官敏感性
• 脓毒血症和脓毒血症休克患者药动学特征及 作用部位药物浓度效应和终端受体敏感性三 者关系
❖ 重度脓毒血症和脓毒血症休克各种病理生理的状态可能已经 改变了药物的PK运行状况.
❖ 重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康 志愿者
❖ ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能 也会出现显著性的不同
脓毒血症和脓毒血症休克概念（一） 定义
❖ 脓毒血症定义：脓毒血症是病原体与宿主免疫系统、炎症反 应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂 临床综合症。
显著增加
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
对抗生素PK/PD的影响因素
抗生素的分布容积改变：Vd增加，靶器官或靶组织的药物 浓度降低
❖ Sepsis =感染+SIRS ❖ Severe sepsis=Sepsis+急性器官功能不全
❖ Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压
❖ MODS=超过一个器官的机能障碍
诊断不需要阳性的血培养结果
脓毒血症和脓毒血症休克概念（二） 全身炎症综合症
全身炎症反应综合症(SIRS):
影响药物分布基本因素 药物分布速率和分布量取决于下列各项因素
• 心输出量
• 区域血流
• 药物对组织膜渗透性
• 药物对血和组织相对分布能力
• 药物对血和组织结合力
• 组织中量
• 药物脂溶性和解离度
• 环境PH值，药物Pka
以上八点因素在脓毒血症和脓毒血症患者休克时可发生变化，从而影响分布容积
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（三） 分布变化（二）
体温> 38 ℃或< 36 ℃; 心率> 90 次/min ; 呼吸频率> 20 次/ min 或PaCO2 < 32 mm Hg 或机械通气; 白细胞计数> 12 ×109 / L 或< 4 ×109 / L ,或不成熟
白细胞> 10%。
符合以上2项
脓毒血症和脓毒血症休克概念（三）
例
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
抗生素按照理化溶解特性分类及特性
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（一） 吸收变化
❖ 严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除
增加。
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十四） 排泄
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（七） 分布变化（六）
组织PH值变化对分布影响
❖ 组织PH值变化可改变药物解离度，因只有未 解离分子可穿透细胞膜
✓ PH值降低，使弱酸性药物解离度下降，增强 分分布
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（八） 代谢变化（一）
❖ 感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素
反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、溶血或肝
毒性药物的使用；
❖ 评估肝功能不全的程度：黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合 成的白蛋白和a 1酸糖蛋白减少；
❖ 损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白 减低影响高度蛋白结合抗生素的 PK，导致Vd增大；
❖ 如果条件容许，对重症患者使用 8、12、或24小时的尿 CrCL估计GFR或许更佳 。
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
例如高抽提高蛋白结合丙泊芬，其游离药物浓度在低蛋白血 症时可增加50%，从而影响药效
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十一） 代谢变化（四）
对低抽提率药物代谢影响
❖ 特点：fu*Clint<<QH ❖ 清除率与肝血流相关性较小 ❖ 清除率主要受肝固有代谢能力和游离药物比例影响 ❖ 重症感染肝细胞酶活性降低，导致低抽提率药物清除率下降 ❖ 重症感染时食物变化可影响P450酶系活力，影响药物肝处理 ❖ 蛋白结合率变化：在急性相时与α酸性蛋白结合，低抽提率
药物例如克林霉素清除率下降
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十二） 代谢变化（五）
对中抽提率药物代谢影响
❖ 影响中抽提率药物清除因素： ✓ 肝血流 ✓ 肝脏固有代谢能力 ✓ 游离药物比例 ❖ 脓毒血症影响：由于影响固有代谢能力P450酶系活力下降，
代谢清除率降低，米达唑伦即为一例
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十三） 代谢变化（六） 肝功能不全
❖ 药物肾清除：包括滤过，排泄，重吸收三过程 ❖ 脓毒血症肾损害原因：肾前，肾性，肾后 ❖ ICU重症感染急性肾衰发生率为15-33%，导致原型药物和代
谢物积累 ❖ 可用肌酐清除率进行评价以调整剂量 ❖ 部分药物在肾受损时可通过代谢途经清除，例如环丙沙星
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十五） 肾功能不全
Sepsis Syndrome
Bacteremia
Systemic inflammatory response
(fungemia)
Syndrome(SIRS)
菌血症
系统性炎症反应综合征
Severe sepsis 严重脓毒症
Sepsis 脓毒症
Septic shock 脓毒性休克
Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）
❖ 体内药物主要代谢器官为肝，重症感染患者中50% 患者可有肝功能不全，故可影响药物代谢
❖ 代谢变化：可按药物在肝脏代谢程度差异分为下例 三种情况
✓ 对高抽提率药物影响 ✓ 对中抽提率药物影响 ✓ 对低抽提率药物影响
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（九） 代谢变化（二）
几个有关肝代谢概念基本名词
重症感染—脓毒血症和脓毒血 症休克患者药动学和药效学变 化与给药方案设计中注意点
主要内容
• 脓毒血症和脓毒血症休克概念 • 脓毒血症和脓毒血症患者动力学PK和药效学PD变化 • 脓毒血症和脓毒血症休克患者PK和PD变化在药物治疗中关
注点
引言
❖ 重度脓毒血症和脓毒血症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一 个特别受关注的问题
• 低蛋白血症引起组织水肿，恶化肠血流灌注，药物吸收更受干扰
• 影响内分泌胰腺功能，PH值下降可影响药物吸收程度和吸收量
• 肝功能受损，可见有广泛首过作用药物，吸收好药物吸收量增加， 生物利用度增高
以上六大方面影响无完整数据，但可推测其潜在影响
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（二） 分布变化（一）
多器官功能障碍
脓毒血症和脓毒血症休克概念（四） 特点
• 具有血液动力学改变，可分为下列二种状态： • 高动力学阶段：具有高心输出量，低肺动脉
契压， 低周围血管阻抗等特征 • 低动力学阶段：低心输出量，增高全身血管
阻抗特征
脓毒血症和脓毒血症休克概念（五） 处理原则
• 治疗感染 • 提供血液动力学和呼吸支持 • 清除致病病原体
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（四） 分布变化（三）
组织膜穿透力变化对分布影响
❖ 体循环血管内皮损伤，出现第三房室影响分 布对分布容积低的药物更明显，例如庆大霉 素
❖ 其它组织血管内皮损伤：例如血脑屏障变化 可增加药物血脑屏障穿透率，对于亲水性抗 菌药物具有临床意义
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（五） 分布变化（四）
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十） 代谢变化（三）
对高抽提率药物代谢影响
❖ 特点：fu*Clint>>QH ❖ 肝灌注降低，降低高抽提率药物清除 ➢ 高动力相阶段：增加肝血流药物清除增加 ➢ 低动力相阶段：降低肝血流药物清除下降 ➢ 微循环障碍：降低药物供给至肝细胞，导致药物清除下降 ❖ 机械辅助通气影响：降低肝血流，降低高抽提率药物清除率 ❖ 低蛋白影响：游离药物比例变化可影响药效
从六个方面影响药物吸收，叙述如下：
• 循环障碍，肌肉、皮肤和内脏器官灌注下降
• 局部血流调节障碍：内脏静脉淤血 ，大多数骨骼肌和皮肤血管阻 力降低，特别是高心排时内脏血流量降低，由此造成血流损伤部 位药物吸收减慢或不完全，故不宜用非血管外给药，宜采用血管 内给药
• 心衰引起前血流减少（降低器官灌注）及肠循环背压力增加（静 脉充血）使肠道药物吸收减少
组织灌注变化对分布影响
❖ 血流再分配：血流从较少重要生命器官诸如肠肾分 配至较多重要器官心脑。这时，采用IV给药方式特 别是推注方式，这将增加药物在心脑分布比例，对 于高脂溶药物中枢神经系统效应增加
❖ 微循环血流分配障碍，损害组织灌注，产生药物分 布障碍。例如庆大霉素小血管中浓度远低于体循环 中药物浓度，损伤清除感染能力，因此需提高血清 浓度，但需平衡毒副作用
❖ 肝清除率
ClH=QH*fu*Clint/(QH+fu*Clint) QH=通过肝血流反应输送至肝药量 Clint肝酶固有清除率 Fu未结合药物比例 ❖ 肝抽提率E：指药物肝清除对血流比例 E=(ca-cv)/ca=cl/QH=fu*Clint//(QH+fu*Clint) Ca指混合门静脉和肝动脉药物浓度 Cv指门静脉药物浓度 E范围0—1.0 0指无肝代谢 1.0指肝清除率=肝血流，即1.5L/分 ❖ 肝抽屉率分级(指每通过一次肝脏） 高抽提率 E>0.7 中抽提率 0.3-0.7 低抽提率<0.3
蛋白结合率变化对分布影响
❖ 急物性比反例应下蛋降白，增分高布：容积α下1酸降性，糖对蛋于白碱增性高药，物血应浆予中关未注结，合例药如 Alfontanil.
❖ 血清白蛋白水平下降，可造成游离药物比例增高，分布容积 增大，抗生素分布和清除增加
❖ 白蛋白分子构型变化：在肾衰时较多见，造成酸性药物与白 蛋白结合下降
❖ 一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤 （acute kidney injury ，AKI）：AKI的早期识别和肾功能的正确评估对于
水溶性抗生素剂量的调整必不可少；
❖ CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解 读：血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多原因引起其变化，对 GFR不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整 。
❖ 内源性废物竞争结合，造成游离药物增多
故此时对治疗窗窄的抗菌药物应监测总血药浓度及游离药物浓 度
脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（六） 分布变化（五）
体重和组织重量变化对分布影响
❖ 体液滞留和复苏，液体补给，增加分布容积， 使靶组织抗菌药物浓度下降
❖ 组织容积变化：由于瘦肉体重和体内脂肪变 化引起，使分布容积变化，产生低灌注， 末梢药物浓度下降
脓毒血症和脓毒血症休克时药效学变化
❖ 影响药物对受体亲和力 ❖ 影响受体固有活性
但总的资料不多
抗生素PD显著改变的原因
❖ 休克使血液动力学发生改变-Vd的变化 ❖ 肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加 ❖ 较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学 ❖ 有MDR病原菌感染的倾向 ❖ 如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又
按照理化溶解特性
水溶性抗生素：
❖ 优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通 过渗透到达有效的浓度.
❖ 分布容积（ volume of distribution ，Vd) 等于细胞外水，通常符合分 布于0.1 L/kg 和 0.3 L /kg 之间
脂溶性抗生素：
❖ 能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织 ❖ 脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比