黄芩抗炎作用的药理研究述评

黄芩抗炎作用的药理研究述评

【摘要】评述黄芩对不同炎症模型的治疗作用以及其抗炎的作用机制,发现黄芩可不同程度地改善炎症动物模型的表现,对炎症细胞模型的影响作用不同,可从不同环节阻断花生四烯酸通路,抑制细胞因子的分泌、释放和核因子的转录活性,抑制一氧化氮和某些黏附分子的合成,为黄芩抗炎作用的进一步深入研究提供有益的参考。

【关键词】黄芩炎症述评

黄芩,始载于《神农本草经》,为多年生草本植物黄芩(ScutellariabaicalensisGeorgi)的干燥根。其性味苦寒,有清热燥湿之效,主要用于湿热证,证见发热胸痞、食欲不振、小便短少、舌苔黄腻等。其主要活性成分有黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素、黄芩新素等,它们的分子结构不同,药理作用也有一定的差异,大多具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗癌和神经保护作用。本文就黄芩及其主要活性成分的抗炎作用作一评述,为黄芩抗炎作用的开发研究提供依据。

1黄芩对不同炎症模型的药效作用

1·1不同程度改善动物模型的炎性表现

炎症的动物模型根据发病原因主要分为非特异性炎症反应模型、感染性炎症模型和变态反应性炎症模型。非特异性炎症反应模型模拟炎症不同病理时期造成毛细血管通透性模型、耳肿胀或足肿胀模型以及肉芽肿模型;变态反应性模型主要包括大鼠佐剂性关节炎模型、接触性皮炎模型等。有关黄芩的研究涉及多个病理模型,说明对不同类型的炎症有治疗作用。

刘菊福等[1]比较河北围场、山东胶南、陕西黄龙、陕西太白几个不同产地黄芩70%乙醇提取物的药效作用研究显示,不同产地黄芩对小鼠耳肿胀和肉芽肿炎症模型具有不同作用,并发现作为道地药材的河北围场黄芩较其它几个产地黄芩的抗炎作用为强,且未显示出任何

毒副作用。耳肿胀模型是急性炎症模型,而肉芽肿模型是慢性炎症模型,由此说明黄芩对急慢性炎症具有不同程度的抗炎作用。陈曦等[2]用完全佐剂诱导大鼠佐剂性关节炎模型,发现黄芩及黄芩和Glucosamine Chondroitin联合用药,不仅明显抑制佐剂性关节炎大鼠的继发性足肿胀,对继发性反应的全身症状也有明显的改善作用,说明黄芩不仅对非特异性炎症反应有效,对免疫性炎症也有一定的治疗作用。

黄芩的同种活性成分对不同的炎症动物模型敏感度不同,有人比较黄芩素对佐剂性关节炎和角叉菜胶致大鼠足肿胀模型的作用,发现黄芩素在大鼠佐剂性关节炎中的抗炎活性大于在大鼠足趾水肿的抗炎活性[3],原因可能与两种炎症动物模型的发病机理不完全相同所致。

黄芩的不同活性成分对同种炎症动物模型的作用强度也不尽相同。黄芩提取物中的3种主要黄酮(黄芩素、黄芩苷及汉黄芩苷)对角叉藻胶导致的爪水肿有强烈的抗炎活性,其中以黄芩苷的抑制作用最强[4]。

1·2对不同的炎症细胞模型作用不同

除利用整体动物进行体内的药效和机理研究外,一些研究者还在体外进行细胞培养,建立炎症细胞模型进行机理的研究。常用的炎症细胞模型有两种,一是LPS刺激的巨噬细胞模型,该模型较好的反映了急性炎症过程释放TNF、IL-1、NO和前列腺素。二是白细胞黏附模型,有时用HL60代替白细胞和ECV304,最好用原代细胞,这样活力较好,造模易成功。黄芩苷对LPS诱导的炎症具有一定的阻抑作用,但对CPN诱导的E-选择素表达增高却无影响,说明它的抗炎作用可能是有特异性的,对药物的调节作用也说明CPN和大肠杆菌LPS可能有不同的诱导炎症的机制[5]。

2黄芩抗炎的机理研究

2·1对炎症细胞的影响单核-巨噬细胞系统是机体免疫系统中的重要组成部分,它担负着重要的免疫防御功能。其中中性粒细胞具有趋化、吞噬和消化作用,参与机体的炎症部位,促进炎症反应。在炎症时,致炎物质产生,引起中性粒细胞趋化到炎症部位,促进炎症反应,而过强的炎症反应会加重组织的损伤。黄芩可显著抑制中性粒细胞的化学趋化运动,而对单核细胞无明显作用[6]。

2·2对炎症分子的影响

2·2·1从不同环节阻断花生四烯酸通路花生四烯酸通路是炎症发生的重要机制之一。在炎症刺激或炎症介质的作用下,细胞膜上的磷脂酶A2被激活,使膜磷脂释放花生四烯酸,它又分别通过环氧化酶(COX)和脂氧酶(LOX)两条途径生成PGs和LTs。PGs能够抑制Th1型免疫反应,LTs具有强烈的细胞趋化性。研究表明黄芩苷能显著抑制PGE2[7]和LTB4、LTC4[8]的合成;汉黄芩素、黄芩素和黄芩苷能显著抑制脂多糖诱导的炎症反应,其机制在于抑制PGE2和白三烯C4的合成,其中以黄芩素和黄芩苷的作用最强[9];汉黄芩素能阻断LTB4的释放通路[10]。

环氧化酶有两种异构形式,即COX-2和COX-1。COX-1参与维持正常的生理功

能,COX-2是炎症过程的重要的限速酶。COX-1存在于大多数组织之中,在整个细胞周期中维持稳定的水平;COX-2在大多哺乳动物组织中无法检测到,但在受到诸如生长因子、肿瘤刺激因子、激素、细胞毒素和细胞因子等刺激后,被快速诱导。因此,COX-1被称为固有型,COX-2称为诱导型。黄芩素能通过阻止C/EBPβDNA绑定活性抑制COX-2的基因表达[11],黄芩总黄酮还能抑制COX-2的合成[12],从而抑制炎症反应。说明黄芩各活性成分对花生四烯酸的两条通路皆有阻断作用,不同的成分作用强度不一。研究的靶点多集中在炎症介质的释放,对通路的上游尤其是磷脂酶A2的作用未见报道。显然,抑制炎症介质的释放是直接的抗炎措施,也是权宜之计,如果生成炎症介质的根源没有控制,当药物撤离时炎症将会继

续,这就是很多炎症性疾病如关节炎等不易根治的原因之一。所以,笔者研究黄芩的抗炎作用或许可以从更根源的问题着手,期望发现它对炎症尤其是慢性炎症有一定效果。

2·2·2抑制细胞因子的分泌释放炎症过程可诱生多种CK直接或间接参与急、慢性炎症反应,其中最重要的是IL-1和TNF-α和β,它们具有多方面的炎症介质作用。IL-1和TNF-α

主要由活化的巨噬细胞产生,TNF-β由活化的T淋巴细胞产生。炎症过程中的多种刺激都可以引起它们的分泌[13]。IL-8是80年代后期发现的一种多源性细胞因子,单核细胞和血管内皮细胞是Il-8的主要来源。IL-8因其具有明显的中性粒细胞(PMN)趋化活性而被发现,并认为是一种重要的促炎因子,但IL-8也有明显的抗炎作用[14]。

黄芩苷可降低肺炎衣原体刺激细胞产生的IL-8[15],在降低TNF-α、IL-6[16]方面效果也很显著;而有人研究报道,黄芩素和汉黄芩素能而黄芩苷不能抑制IL-1诱导的IL-6和IL-8以及IL-6和IL-8mRNA的产生[17]。由此说明,对于黄芩抗炎机理的研究在某些方面并没有肯定的结论,有些研究互相矛盾,需要做大量的重复研究后才能充分证实其作用机理。黄芩各活性成分的药理作用也不完全相同,进一步明确各活性成分的作用靶点将促进黄芩的药物研发。

2·2·3抑制核因子的活性核因子NF-KB是1986年发现的在免疫球蛋白K链基因上游增强子的转录调节因子,当时认为是B细胞特异性的,故命名为NF-KB。在以后的研究中发现不仅B淋巴细胞的K轻链,而且其他细胞的多种基因的启动区或增强子上均有NF-KB结合位点。它在胞质中与IKB结合,以无活性的形式存在,IKK磷酸化IKB可导致IKB被蛋白酶降解,释放NF-KB,然后NF-KB转移至核内活化一系列基因。它是一个多功能核转录因子,具有广泛的

生物学活性,激活后可促进细胞因子、黏附分子、趋化因子等基因转录,同时对参与炎症级联效应的多种酶的基因表达也有重要的调控作用。因此,抑制NF-KB的活性可阻断炎症的关键