江泽飞教授：乳腺癌骨转移进展

SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存
双膦酸盐临床应用及研究:时间表
无疾病进展 ? 总生存?
预防SRE
骨痛 高钙血症 CTIBL
DFS/OS ?
1Hale Waihona Puke Baidu85
肿瘤骨转移
1995
2005
2010
8
辅助治疗
SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存
2
相对风险
有利于唑来膦酸 有利于帕米膦酸
*Andersen-Gill 多事件分析 Adapted from Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference; January 26-29, 2005; Abstract 104.
17
唑来膦酸预防接受辅助化疗的绝经前早期乳腺癌患者的骨质丢失 (韩国癌症研究组 KCSG-BR06-01)
•方法
– III期，开放的，多中心研究 – N=112，术后接受化疗（AC->T）的绝经前乳腺癌患者 – 随机选择 ZOL 4 mg ZOL IV q6mo (2个疗程) 或 观察 – 骨密度(BMD)检测：基线，6，12个月；骨标记物检测：化疗前,3,6,12个月
16
双膦酸盐预防内分泌治疗引起的骨丢失
研究 患者数 患者人群 治疗 LHRH激动剂 ± ZOL × 3 年a (4 mg 每6月, IV) LET ± ZOL × 5年 (4 mg 每6月,IV) ANA ± RIS × 2年 (35 mg 每周, PO) 腰椎骨密度↑ 60月分析:Δ 4% vs 非 ZOL (P = .02) 36月分析:Δ 9% vs 延 迟ZOL (P < .0001) 24月分析:Δ 4% vs 安 慰剂 (P < .0001)
1.Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001 Jun;27(3):165-76. 2.John R. Johnson, Grant Williams,et al. J Clin Oncol 21:1404-1411. 3.Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S28-31. Epub 2007 Sep 4.
唑来膦酸 (4 mg / 6 个月) 补充钙和维生素D
每隔1-2年监控风险和 骨密度*
*BMD下降 ≥ 5% 就需要唑来膦酸治疗(4 mg / 6 个 月). 使用3个部位最低的 T值 Hadji P, et al. Ann Onc 2008;19(8):1407-1416.
每隔2年监测骨密度
• 口服双膦酸盐还未有相关数据 • 四个临床研究显示唑来膦酸可预防AIBL
骨转移恶性循环
1. 肿瘤细胞释放细胞因子激活破骨细胞 活性
1
肿瘤细胞
双膦酸盐
3
3. 骨病灶释放生长因 子促进肿瘤细胞生 长
2
2
破骨细胞
2. 破骨细胞溶解骨质
缩写:BMP, 骨形态发生蛋白; IGF-1, i胰岛素样生长因子1; TGF-β, 转化生长因子-β.
Data from Coleman R. Clin Breast Cancer. 2007;7(suppl 1):S29-S35; Kingsley LA, et al. Mol Cancer Ther. 2007;6(10):2609-2617;Winter MC, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(5):453-475.
中国乳腺癌专家共识对于双膦酸盐用药时间的推荐
双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，
各临床试验中位用药时间为6~18个月，已有用药2年以上
的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年 并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可 能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药
患者接受黄体生成素释放激素激动剂+ 他莫西芬或者阿那曲唑. 缩写: ANA,阿那曲唑; IBAN,伊班膦酸; LET,来曲唑; RIS,利塞膦酸.
a
1. Gnant M ,et al. Lancet Oncol. 2008;9(9):840-849; 2. Brufsky AM, et al. Clin Breast Cancer. 2009;9(2):77-85; 3. Eidtmann H, et al. Ann Oncol. Epub 2010; 4. Llombart A, et al. Presented at: ASCO Breast Cancer Symposium 2009. Abstract 213; 5. Van Poznak C, et al. J Clin Oncol. 2010;28(6):967-975; 6. Lester JE, et al. Clin Cancer Res. 2008;14(19):6336-6342
T-score ≥ – 2.0, 无危险因 素
以下任2项危险因素:
• • • • T-值< –1.5 年龄 > 65 岁 低体重指数 (< 20 kg/m2) 髋骨骨折家族史
T-值< –2.0
• 50岁后个人有脆弱性骨折史
• • 口服皮质类固醇素> 6 个月 吸烟 (当前 或 既往)
补充钙和维生素D
Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38.
尽早使用双膦酸盐,预防SREs疗效更好
基线无骨痛症状
P=0.097
40 35 30 25 20 15 10 5 0
基线有骨痛症状
发生 SRE患者, %
37 %
22% 22
Costa L, et al. Presented at: 31st Annual European Society for Medical Oncology, 2006. Abstract 178P.
肿瘤治疗加速骨质丢失
正常男性1 绝经晚期女性1
绝经早期女性1
接受AI治疗的绝经后女性2 骨髓移植3 雄激素去势治疗（ADT）4 AI治疗+GnRH激动剂5 化疗引起的卵巢功能衰竭6
1. Osteoporos Int. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161(4):1219; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl 1):S31. Abstract 12; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 2001;19(14):3306-3311.
(Body 2004)
14%
.08
氯屈膦酸（口服）1,600 mg
(Kristensen) (Paterson) (Tubiana-Hulin)
.69 31% .83 .92 17% 8%
.03 <.001
1.8 2
总 (95% CI)
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2
21%
1.4 1.6
4. 控制肿瘤进展，延长生存期
治疗方法
化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等
双膦酸盐治疗
手术治疗
放射治疗
镇痛和其他支持治疗
双膦酸盐临床应用及研究:时间表
无疾病进展 ? 总生存?
预防SRE
骨痛 高钙血症 CTIBL
DFS/OS ?
1985
肿瘤骨转移
1995
2005
2010
7
辅助治疗
•结果
– 所有患者在化疗1年后闭经 – 12个月时腰椎BMD自基线的百分比变化:
• 6个月: +0.5% ZOL vs -3.1% Obs (P < 0.001) • 12个月: -1.1% ZOL vs -7.5% Obs (P < 0.001)
– 骨标记物（ uNTX, sCTX, BALP, PINP）: ZOL组自基线变化水平低于观察组(每个指标比较P < 0.001)
PET-CT和骨代谢生化指标目前不能成为常规诊断方法
乳腺癌骨转移的临床表现
多发溶骨性病变常见
乳癌骨转移特点：骨转移疼痛严重影响 QOL，但骨转 移本身一般不直接威胁生命；有效治疗手段多，未合 并内脏转移的生存期相对较长
治疗目标
1. 预防和治疗骨相关事件（SREs）
2. 缓解疼痛
3. 恢复功能，改善生活质量
ABCSG-121 (骨研究)
Z-/ZO-/E-ZO-FAST2-4
404
绝经前妇女,ER+ 乳腺癌
绝经后妇 女,HR+乳腺癌 绝经后妇 女,HR+乳腺癌 绝经后妇女,ER+ 乳腺癌
2,194
SABRE5
234
ARIBON6
50
ANA ± IBAN × 2 24月分析:Δ 6% vs 安 年 慰剂 (P < .01) (150 mg 每月, PO)
• 结论
– 对于绝经前早期乳腺癌患者，在辅助化疗的第1年中，间隔6个月给予2次ZOL 4 mg静脉注射 能有效预防化疗引起的骨质丢失
Kim JE et al. Breast Cancer Res Treat. 2010 Oct 5. [Epub ahead of print]
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CTIBL的预防实践指导
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
相对风险
有利于唑来膦酸 有利于帕米膦酸
*Andersen-Gill多事件分析 Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference;January 26-29, 2005; Abstract 104.
Patients with an SRE, %
唑来膦酸
帕米膦酸
51%
51%
长期治疗双膦酸盐使乳腺癌患者持续获益
• 在第二年治疗期间，患者发生SRE风险仍然低于帕米膦酸*
风险降低
研究扩展期 (13 – 25月) 0.591 41% .026 P值
0.799 总体25个月随访
20% .025
0
0.2
0.4
双膦酸盐可以用于治疗乳腺癌的骨转移SREs相关并发症
风险降低 P值
唑来膦酸 4 mg
(Kohno 2005)
.59
41%
.77
.001 <.001 .004
帕米膦酸 90 mg
(Aredia study 18 & 19)
23%
.82 .86
伊班膦酸 6 mg
(Body 2003)
18%
伊班膦酸 50 mg
应用双膦酸盐过程中再次发生SREs, 临床实践中不应停用双膦酸 盐，应该继续用药,以预防下次SREs的发生。
• 唑来膦酸比帕米膦酸减少1/3的第二次SRE风险*
风险降低 P值
0.711
所有SRE
除了首次SRE 0.690
29%
.015
31%
.045
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2 1.4
1.6
1.8
乳腺癌骨转移/骨健康治疗新进展
1
乳腺癌骨转移概述
乳腺癌骨转移发生率为65%～75%。
乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%～50%
骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低 是乳腺癌骨转移的常见并发症
骨相关事件包括 （SREs)1-3：
病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折） 脊髓压迫 骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫) 骨手术 高钙血症
骨转移的诊断方法
骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）
推荐用于出现骨疼痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转 移的常规初筛诊断检查
乳腺癌分期＞T3N1M0患者常规检查
复发转移乳腺癌患者的常规检查
骨转移的影像学确诊检查方法：骨X线/ CT /MRI
骨活检：必要时可获病理诊断
江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)
双膦酸盐临床应用及研究:时间表
无疾病进展 ? 总生存?
预防SRE
骨痛 高钙血症 CTIBL
DFS/OS ?
1985
肿瘤骨转移
1995
2005
2010
15
辅助治疗
SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存