局部晚期直肠癌新辅助治疗中CEA、CA199的变化及临床意义

局部晚期直肠癌新辅助治疗中CEA、CA199的变化及临床意义目的研究CEA、CA199在局部晚期直肠癌患者术前新辅助治疗中检测值
的表达与变化，分析其对新辅助治疗的效果及预后分析的临床意义。

方法回顾性分析山西省肿瘤医院放疗科2013年9月～2014年9月收治的66例局部进展期中低位直肠癌患者，按照国际抗癌联盟和美国肿瘤联合会联合制订的TNM分期法，66例患者中Ⅱ期19例，Ⅲ期37例，Ⅳ期10例。

患者在新辅助治疗前后均进行血清CEA、CA199水平检测，均行CT或MRI等相关影像检查，术后病理结果按照病理消退TRG分级标准进行评估。

66例患者均行新辅助治疗（术前同步放化疗）后4～8周进行手术。

结果CEA、CA199水平的表达在临床分期中存在显著差异（P＜0.01）；CEA、CA199水平的表达在局部晚期直肠癌中无相关性（P>0.05）；新辅助治疗结束后CEA、CA199水平较治疗前明显下降（P＜0.01），新辅助治疗前的血清CEA水平是影响治疗转归的重要因素（P＜0.05）。

结论CEA、CA199对局部晚期直肠癌患者行术前同步放化疗新辅助治疗的疗效判断、病情评估有重要的临床意义。

[Abstract] Objective To study the expression and changes of tested values of CEA and CA199 in the pre-operative new adjuvant therapy for patients with local advanced rectal cancer，and to analyze their clinical significance in curative effects and prognosis analysis of the new adjuvant therapy. Methods 66 patients with local progressive middle and lower rectal cancer who were admitted to Department of Radiotherapy in Shanxi Tumor Hospital from September 2013 to September 2014 were retrospectively analyzed.According to the TNM staging method co-initiated by UICC and AJCC：among 66 patients，19 patients were in stage Ⅱ，37 patients were in stage Ⅲand 10 patients were in stage Ⅳ.Prior to and after the new adjuvant therapy，the patients were all given the test of CEA and CA199 level，and were all given related imaging tests such as CT or MRI.Postoperative pathological results were evaluated according to TRG grading criteria of pathological regression.66 patients were all given new adjuvant therapy （concurrent radiochemotherapy before the surgery）for 4-8 weeks before receiving surgery. Results Expression of CEA and CA199 levels was significantly different in clinical staging （P＜0.01）；expression of CEA and CA199 was not correlated with local advanced rectal cancer （P>0.05）；after the completion of new adjuvant therapy，CEA and CA199 levels significantly reduced compared to those before the therapy （P＜0.01）；serum CEA level before the new adjuvant therapy was an important factor influencing the treatment outcome （P＜0.05）. Conclusion CEA and CA199 are of great clinical significance in the judgement of curative effects and assessment of disease conditions for patients with local advanced rectal cancer receiving pre-operative concurrent radiochemotherapy and new adjuvant therapy.
[Key words] Rectal cancer；New adjuvant therapy；CEA；CA199；Assessment of curative effects
結直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其新患病例数全球每年达94万[1]，在国内随着生活水平的提高，其发病率也呈逐年上升趋势，其主要治疗手段是手术，但对于局部晚期患者，术前新辅助同步放化疗较术后辅助治疗可显著提高局部控制率和提高肛门保留率，同时具有更低的急性毒性反应率[2]。

目前局部进展期直肠癌的术前同步放化疗已成为欧美等多数肿瘤治疗中心的标准治疗方案[3]，并纳入NCCN治疗指南中。

CEA、CA199是反映直肠癌患者病情的重要肿瘤标志物，其血清水平的变化与患者病情变化密切相关。

定期进行CEA水平监测也已成为NCCN直肠癌治疗指南内容之一[4]。

国内直肠癌患者术前的新辅助治疗大多采用长程放疗，治疗过程需6～7周，在新辅助治疗结束后仍需4～8周后才进行TME根治手术。

在较长时间的治疗中，需及时监测患者病情变化，评估治疗效果。

因此评估病情、治疗效果、复发转移的重要临床指标对患者的新辅助治疗有重要的临床意义。

本文旨在研究CEA、CA199在局部晚期直肠癌患者新辅助治疗中的临床应用价值。

1 资料与方法
1.1一般资料
选择2013年9月～2014年9月山西省肿瘤医院放疗科收治的经病理明确诊断的66例直肠癌患者作为研究对象，年龄45～68岁，平均（55.9±0.6）岁，其中男36例，女30例。

具体入组条件如下：①病理明确诊断为直肠癌；②肿瘤远端距肛缘≤10 cm；③患者年龄≥18岁；④全部患者均行指诊、超声、盆腔CT或MRI、结肠镜、病理切片等辅助检查，依据国际抗癌联盟（UICC）和美国肿瘤联合会（AJCC）联合制订的TNM分期法标准，经盆腔CT或MRI等检查提示肿瘤侵犯浆膜下或者侵犯无腹膜覆盖的直肠周围组织（即T3），或者直接侵犯其他器官、结构，穿透脏层腹膜（及T4），有或无淋巴结转移（即N），即确诊为局部进展期直肠癌即T3～4NxM0；⑤KPS评分≥70分；⑥未见明显远处转移；
⑦既往无任何形式的化疗及放疗。

排除条件：①治疗前行胸片、CT、超声及MRI 等有远处转移（即肺、纵隔、肝、腹主动脉旁淋巴结等）者；②有直肠手术史（包括造瘘术）、其他疾病化疗史或盆腔放疗史；③合并其他肿瘤患者；④已行姑息性手术或非根治性手术者；⑤严重肝肾功能不全者；⑥伴有贫血、恶病质者。

1.2方法
1.2.1 材料及标本收集
CEA、CA199检测的试剂盒生产商为瑞典CANAG公司，酶标仪生产商为奥地利TECAN公司。

血清标本的收集及预处理方法为：直肠癌患者于新辅助治疗前后空腹采集外周静脉血2.5 ml，3000 r/min离心10 min，血清分离后置入2 ml 离心管中待用。

检测方法均按照试剂盒说明书的要求来检测CEA、CA199值。

其中CEA的正常参考值为0.05）（表3）。

表3 影响患者治疗转归的因素分析（例）
3 讨论
直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌[5]。

流行病学调查结果显示，近几年我国大肠癌发病率逐渐升
高[6]，发病年龄偏低，比西方国家早12～18年。

多因素回归分析显示，直肠癌已知的预后因素与TNM分期、转移情况等相关[7-8]。

但局部晚期直肠癌患者新辅助治疗前后血清中的肿瘤标志物（癌胚抗原CEA、肿瘤相关抗原CA199等）水平变化与直肠癌临床病理学特征的关系及其与治疗效果的相关性，国内外报道较少。

而本次研究课题中CEA、CA199升高程度与上述因素有密切关系。

局部晚期直肠癌患者中TNM分期期别与血清中CEA、CA199水平呈正相关，与患者生存率呈负相关[9-10]，本研究结果提示，随着TNM分期程度的提高，CEA、CA199的血清含量也增高，可见肿瘤标志物水平与TNM分期呈正相关，间接提示其可作为判定TNM期别的辅助依据。

治疗前血清中CEA、CA199能够较好地辅助判断肿瘤的期别、是否淋巴结转移及远处转移[11]，CEA水平与淋巴结转移与否未见显著相关，然而CA199的血清含量在有淋巴转移的患者血清中明显高于无淋巴结转移的患者；CEA、CA199相关性分析表明两者无明显相关。

由此可见，血清CEA、CA199可作为临床医生判断术前患者是否有淋巴结转移及远处转移的可能。

有报道称，在有远处转移的患者血清中，CEA及CA199含量均高。

更有文章显示两者可判断微小病灶的存在可能[12]。

因此，联合检测CEA、CA199可辅助诊断直肠癌，判断肿瘤复发和转移的可能。

从临床角度看，监测直肠癌患者血清肿瘤标志物的血清水平可成为临床制订诊疗方案的简便快捷方式[13]。

目前，局部晚期直肠癌的术前同步放化疗成为标准治疗方案，新辅助治疗在临床中已逐渐推广开来，但在目前还没有特殊指标能够指导个体化治疗。

有个别分子生物学指标检测可以预测靶向治疗的有效性，但其昂贵的治疗检测费用使其仍未在临床中推广开来[14]。

近几年来，国内外针对新辅助治疗在局部晚期中低位直肠癌的研究有了很大的进展，经过新辅助治疗，人们希望能够降低临床分期，减小肿瘤局部复发率，提高手术切除率，并且希望能够通过提高保肛率来提高患者的生活质量。

以上这些结果在国内外的临床实验中已经得到了证实，但因为远期的长期生存率是否能提高还在进一步的研究中，这也决定着新辅助治疗是否能够得到大家的共识与进一步的广泛应用[15]。

新辅助治疗结束后CEA、CA199水平较治疗前均明显下降（P＜0.01）。

以上这些研究均证明了新辅助治疗在局部晚期中低位直肠癌治疗中的意义。

本研究中66例局部晚期直肠癌患者经过新辅助同步放化疗后，降期率达69.70%，与国外报道相符[16]。

已确诊为直肠癌的患者中CEA的阳性检测率较高，CEA在患者新辅助治疗刚完成时会有所下降，但与治疗前相比没有显著差异[17]。

在放疗6～8周后，CEA较新辅助治疗前后均有所减小且有显著性差异。

说明新辅助治疗降低了CEA的表达，这一结果与新辅助治疗效果一致。

国外研究发现，CEA水平大于5 μg/L与新辅助治疗后低的病理缓解率相关[18-19]，亚洲的大样本研究也表明治疗前CEA水平升高会增加患者的远处转移率，降低无病生存期[20]，以上结论与本研究结果相符合。

当然一部分患者的CEA下降不明显，甚至有升高趋势，说明治疗后肿瘤消退不明显，甚至有扩散转移的趋势。

这也指导我们及时调整治疗方案，以期取得更加个体化的治疗效果。

通过本次研究得出，CEA、CA199在局部晚期直肠癌新辅助治疗效果评价、病情评估中有重要的临床意义，中低位直肠癌新辅助治疗前CEA水平是影响术
后病理消退的相关因素，对治疗、预后及动态观察病情变化有重要的临床意义。

[参考文献]
[1] Yeo SG，Kim DY，Kim TH，et al. Local excision following preoperative chemoradiotherapy induced downstaging for selected cT3 distal rectal cancer[J].Jpn J Clin Oncol，2010，40（8）：754-760.
[2] Twu CM，Wang HM，Chen JB，et al.Neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy in treating locally advanced rectal cancer[J].J Chin Med Assoc，2009，72（4）：179-182.
[3] Larsen SG，Wiig JN，Emblemsvaag HL，et al. Extended total mesorectal excision in locally advanced rectal cancer（T4a）and the clinical role of MRI-evaluated neo-adjuvant downstaging[J].Colorectal Dis，2009，11（7）：759-767.
[4] 何振华，张森.結直肠癌NCCN、NICE指南及中国卫生部诊疗规范的比较[J].世界华人消化杂志，2013，21（14）：1297-1302.
[5] Guillem JG，Chessin DB，Cohen AM，et al. Long-term oncologic outcome following preoperative combined modality therapy and total mesorectal excision of locally advanced rectal cancer[J].Ann Surg，2005，241（5）：829-836.[6] Das P，Skibber JM，Rodriguez-Bigas MA，et al. Predictorsof tumor response and downstaging in patients who receive preoperative chemoradiation for rectal cancer[J].Cancer，2007，109（9）：1750-1755.
[7] Reiter W，Stieber P，Reuter C，et al.Multivariate analysis of theprognostic value of CEA and CA199 serum levels in colorectal cancer[J].Anticancer Res，2000，20（6）：5195-5198.
[8] Fowler JF.The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy[J]. Br J Radiol，1989，62：679-694.
[9] Campos-Lobato CL，Stocchi L，da Luz MA，et al. Down staging without complete pathologic response after neoadjuvant treatment improves cancer outcomes for CⅢbut not CⅡrectal cancers[J].Ann Surg Oncol，2010，17（7）：1758-1766.
[10] R？觟del C，Grabenbauer GG，Schick C，et al.Preoperative radiation with concurrent 5-fluorouracil for locally advanced T4-primary rectal cancer[J].Strahlenther Onkol，2000，176（4）：161-167.
[11] Wheeler JM，Dodds E，Warren BF，et al. Preoperative chemoradiotherapy and total mesorectal excision surgery for locally advanced rectal cancer：correlation with rectal cancer regression grade[J].Dis Colon Rectum，2004，47（12）：2025-2031.
[12] Engelen SM，Beetstan RG，Lahaye MJ，t al. MRI after chemoradiotherapy of rectal cancer：a useful tool to select patients for local excision[J].Dis Colon Rectum，2010，53（7）：979-986.
[13] Carpelan-Holmstrom M，Louhimo J，Stenman UH，et al.Estimating the probability of cancer with several tumor markers inpatients with colorectal disease[J].Oncology，2004，66（4）：296-302.
[14] Gérard JP，Azria D，Gourgou-Bourgade S，et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer：results of the phase Ⅲtrial ACCORD 12/0405-prodige 2[J].J Clin Oncol，2010，28（10）：1638-1644.
[15] Hiotis SP，Weber SM，Cohen AM，et al.Assessing the predictive value of clinical complete response to neoadjuvant therapy for rectal cancer：an analysis of 488 patients[J].J Am Coll Surg，2002，194：131-135.
[16] Tulchinsky H，Rabau M，Shacham-Shemueli E，et al.Can rectal cancers with pathologic T0 after neoadjuvant che-moradiation （ypT0）be treated by transanal excision alone？[J].Ann Surg Oncol，2006，13（3）：347-352.
[17] Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer：a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials[J].Lancet，2001，358（9290）：1291-1304.
[18] Guerrero Urbano T，Khoo V，Staffurth J，et al.Intensity-modulated radiotherapy allows escalation of the radiation dose to the pelvic lymph nodes in patients with locally advanced prostate cancer：preliminary results of a phase Ⅰdose escalation study[J].Clin Oncol，2010，22（3）：236-244.
[19] Idem S，Ercan T，Alco G，et al.Dosimetric comparison of intensity modulated pelvic radiotherapy with 3D conformal radiotherapy in patients with gynecologic malignancies[J].Eur J Gynaecol Oncol，2009，30（5）：547-551.
[20] Bosset JF，Collette L，Calais G，et al.Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer[J].N Engl J Med，2006，355（11）：1114-1123.。