化疗所致恶心呕吐(CINV)的防治

多巴-5-HT3受体 NK1受体拮抗剂 拮抗剂 甲氧氯普胺 阿瑞吡坦 福沙吡坦 沃氟匹坦 卡索匹坦
呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以
对所有种类化疗呕吐提供全面保护。
Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644. NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006.

CINV治疗策略的发展
单一药物 ( a 5-HT3 RA)
双药疗法
(联合地塞米松)
三药方案
(联合 地米 & NK1RA )
more
为什么可以加用激素

原因是激素类药物可增强其它止吐剂与相 应受体的结合能力，此外，其又能改善一 般状况并改善食欲。
在无激素用药禁忌的情况下，该药可成为 止吐治疗的常规用药。
化疗所致恶心呕吐的防治
勒流医院 内三科 伍 秉 翔
化疗所致恶心呕吐(CINV)
化疗所致恶心呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting CINV)的危害:


情感方面：使患者产生对治疗的恐惧感、抑郁焦虑 等,降低患者对治疗的依从性； 体力功能：造成代谢紊乱、营养失调、体重减轻， 社会功能：增加家属心理负担、增加护理工作量以 及加重患者家庭经济负担。 国外一项研究显示：19%的患者因呕吐终止进一步 治疗
主要内容


CINV的发病机制 CINV的分类 CINV影响因素评估 CINV的治疗
主要内容


CINV的发病机制 CINV的分类 CINV影响因素评估 CINV的治疗
呕吐的机制
致吐性刺激 呕吐中枢 胃肠道 兴奋腹部，呼吸肌肉启动呕吐
•张口 •张声门
•胃内容物喷出
肋间肌收缩 膈肌收缩
CINV的分类



急性恶心/呕吐 迟发性恶心/呕吐 预期性恶心/呕吐 爆发性恶心/呕吐 难治性恶心/呕吐
化疗24小时后发生，常见于顺铂、 卡铂、CTX(环磷酰胺 )、阿霉素等，可持续5~7天。其机 理不详，且治疗效果亦欠佳。
肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263
主要内容


CINV的发病机制 CINV的分类 CINV影响因素评估 CINV的治疗
CINV影响因素评估

饮酒史：大量饮酒者，恶心呕吐发生率较高，但 较易控制。一项随机研究表明，大量饮酒者93% 有化疗反应，不饮酒或少量饮酒者仅61%有化疗 反应。
年龄：低龄及高龄者使用多巴胺受体阻滞剂时更 易发生锥体外系反应，从而影响止吐效果。
CINV的分类



急性恶心/呕吐 迟发性恶心/呕吐 预期性恶心/呕吐 爆发性恶心/呕吐 难治性恶心/呕吐
在前一次化疗是经历了难以控制的 CINV后，患者在下一次化疗之前即 发生的恶心呕吐，是一种条件反射， 往往伴有焦虑、抑郁，发生率 24%~65%,恶心比呕吐常见。年轻 女性易发生。是临床上最难控制的 一种。
轻度
（0~30%）
依托泊苷（VP-16） 环磷酰胺（<0.5/m2） 甲氨喋呤（<15/m2） 羟基脲 长春新碱 博莱霉素 苯丁胺酸氮芥 白消安 长春花碱酰胺 6－巯基嘌呤
常用的止吐药物种类
根据抗呕吐药物的发展历史和作用机制不同 ，可分为两大类：

传统抗呕吐药（非5—HT3受体拮抗剂） 5—HT3受体拮抗剂。
各类化疗药物致吐程度分度
分度 药物名称 （按呕吐反应程度） 顺铂 环磷酰胺（≥1.2/m2） 重度 卡氮芥 （60%~100%） 甲氨喋呤（>1.5/m2） 环已亚硝脲 氮芥 氮烯嘧胺
环磷酰胺（0.5-1.2/m2） 阿霉素 柔红霉素 表阿霉素 中度 卡铂 （30%~60%） 放线霉素D 丝裂霉素 米尔法兰 5－氟脲嘧啶 阿糖胞苷


化疗史：既往化疗时有难治性呕吐者，较难控制 ，属个体差异。同时，随着用药次数增多，恶心 呕吐程度亦加重。

性别：女性胃肠道反应发生率明显高于男性，尤 其更年期女性。 化疗药物剂量：剂量越大，呕吐越重。


其中化疗类型、年轻、女性是CINV的独立风险 因素
2004年意大利佩鲁贾会议达成共识
确立4个致吐风险等级
先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用
致吐风险等级
High Moderate
Low Minimal
患者呕吐发生风险
>90%
(高度致吐风险) (中度致吐风险)
(低度致吐风险) (轻微致吐风险)
30-90%
10- 30% <10%
主要内容


CINV的发病机制 CINV的分类 CINV影响因素评估 CINV的治疗
瑞士东部肿瘤中心止吐药物联合用药方案
药物名称 胃复安 地塞米松 用法及用量 10mg~20mg im 化疗前30分钟及化疗后90分钟
8mg~16mg iv化疗前30分钟，化疗 后90分钟或3小时 舒乐安定 0.5mg~1mg，每日2~3次，舌下含 化 二线药物 呕吐剧烈时，氟哌啶醇1mg~2mg iv，可与胃复安配伍 化疗后3~5天 胃复安20mg~30mg Po,每日1~2次


如非那根、咳必清、阿托品、胃复安、甲 硝唑、西米替丁、氯丙嗪、奋乃静等。这 些药物都可在一定程度上产生锥体外系兴 奋作用。 急性张力障碍反应可用苯海拉明20～40mg 肌注或安定10～20mg+10%GS250-500ml静脉 注射
2. 作用于呕吐中枢的药物： 抗组织胺类，如苯海拉明和非那根，其受 体为组织胺（H1）受体；甲氰咪呱其受体 为H2受体 3．作用于大脑皮层药物： 如大麻类（可能作用于O受体或内啡肽受体 或抑制前列腺素的分成）、苯二氮卓类（ 地西泮）、吩噻嗪类(氯丙嗪、异丙嗪、奋 乃静、苯海拉明）等，可抑制大脑皮层的 兴奋性
几种常用联合方案： （1）胃复安＋苯海拉明＋地塞米松±安定 该联合方案的特点： ①价格低廉，适用于经济困难者。 ②用药方便。 ③药源丰富。 ④疗效不亚于单用5－HT3受体拮抗剂，为 75%~88%。
⑤止吐作用互相协同，而副作用又相互抵 消。 比如苯海拉明本身是止吐剂，因其作用于H1 和M受体，因而可防治胃复安的锥体外系反 应。 安定可对胃复安、地塞米松的兴奋失眠起到 的镇静作用，提高化疗的耐受性。 ⑥用法：可静脉，可肌注，可口服（通常 多用于口服化疗药）
胃收缩 腹肌收缩
胸腔内压增加
胃内压增加 腹腔内压增加
CINV的可能机制
大脑皮层
延髓
化学受体感受 区（CTZ） 呕吐中枢（VC）
化疗
Hale Waihona Puke Baidu
神经冲动传入至化学感受器 触发区和呕吐中枢 小肠 激活迷走神经和 内脏神经 细胞破坏 释放神经递质
Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.
CINV的分类



急性恶心/呕吐 迟发性恶心/呕吐 预期性恶心/呕吐 爆发性恶心/呕吐 难治性恶心/呕吐
以往的化疗周期中使用预防性止吐 治疗失败，而在接下来的化疗周期 中仍然出现的呕吐。
肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263

剂量： 胃复安：一次10~20mg，因疗效与血药浓度 成正相关，可选择q2~4h给药（胃复安半衰 期4小时）。 苯海拉明：一般与胃复安同步，一次 40~60mg。 地塞米松：一次10~20mg，1~2次/天 安定：一次10~20mg，1~2次/天 在临床中，止吐药剂量可根据化疗药物剂 量及病人反应程度相应更改和灵活运用。

但D2受体阻滞剂最大的副作用是产生锥体外系反 应（大剂量发生率达50%）。这是因为当D2受体 阻滞后，中枢内（黑质和纹状体）与多巴胺维持 平衡的胆碱能（M）受体作用增强，产生肌张力 增强的反应。
【锥体外系反应】：出现肌张力增高、面容呆板、 动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症 状；急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、 斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；静坐不能，出 现坐立不安、反复徘徊；迟发性运动障碍，出现 口—舌—颊三联征，如吸吮、舔舌、咀嚼等
部分或完全性肠梗阻 前庭功能障碍 脑转移 电解质紊乱:高钙血症,高血糖症,低钠血
症
尿毒症 其他伴随治疗，如阿片类
化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫
精神生理学的因素，如:预期性恶心/呕
吐
CINV处理步骤

评估
—化疗方案致吐风险评估
—患者个体因素评估
—病史评估

预防方案选择
肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263
CINV的分类



急性恶心/呕吐 迟发性恶心/呕吐 预期性恶心/呕吐 爆发性恶心/呕吐 难治性恶心/呕吐
即使进行了预防处理但仍出现的呕 吐
肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263
4．5－HT3拮抗剂： 对α、β肾上腺能受体及组织胺H1、H2 受体作用极小； 对胆碱能M受体亦无作用。

因此其副作用发生率很低，几乎不能 发生锥体外系反应。

5－HT3拮抗剂能抑制小肠和结肠蠕动 ，故其最大副作用是便秘和腹账，发 生率高达20%－30%， 其次副作用有头痛、面潮红、肝功不 良等，均为一过性。
主要内容


CINV的发病机制 CINV的分类 CINV影响因素评估 CINV的治疗
CINV的分类



急性恶心/呕吐 迟发性恶心/呕吐 预期性恶心/呕吐 爆发性恶心/呕吐 难治性恶心/呕吐
肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263

1．多巴胺（DA）受体拮抗剂：如吩噻嗪类（甲哌
氯丙嗪）、普鲁卡因酰胺类（胃复安）

在70年代及80年代，DA受体拮抗剂一直占据着止 吐领域的重要地位，尤其是胃复安，其小-中剂量 （10-20mg）可阻滞D2受体，大剂量(>20mg但 ≤0.5mg/kg )又可阻滞5－羟色胺（5－HT3）受体 ，但其对D2的作用比对5－HT3作用强50倍，在 很长一段时间内做为控制化疗呕吐的首选药物。
CINV的分类



急性恶心/呕吐 迟发性恶心/呕吐 预期性恶心/呕吐 爆发性恶心/呕吐 难治性恶心/呕吐
给药后数分钟至数小时，并在给药 后5-6小时达到高峰，多在24小时 内缓解。是由抗癌药物直接刺激 CTZ或消化道的感受器而产生，临 床上有关止吐剂的研究几乎都是针 对这种类型。
肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263

肿瘤患者止吐原则

目的是预防恶心呕吐的发生
具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续4天

中度致吐则持续3天

口服和静脉给予止吐药效果一样 考虑止吐药的毒性 止吐药物的选择取决于抗肿瘤治疗的催吐潜能以及患者本身 的因素 肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因

肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素
CINV的可能机制
CTZ中存在多种不同的神经受体，主要有： 多巴胺（D2）受体、 毒蕈碱型胆碱能（M）受体、 5－羟色胺（5－HT3）受体、 组织胺（H1、H2）受体 阿片（O）受体等。
止吐药物的机理和分类
止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为
多巴胺受体拮抗剂 5-HT3受体拮抗剂 吩噻嗪类 丁酰苯类 昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 第一代 多拉司琼 雷莫司琼 阿扎司琼 帕洛诺司琼 — 第二代

化疗所致恶心呕吐(CINV)

遵循指南则患者的CINV的完全缓解率为60%，而未遵循指 南则降至50.7%，两组间差别明显（P=0.008）。

指南： ASCO指南 （J Clin Oncol.2011，31：4189） NCCN指南（NCCN.V.1.2014：Antiemesis） ONS 指南（Oncolgy Nursing Society，2009：63） MASCC/ESMO指南（Antiemesis Guideline 2013） 中国指南（肿瘤治疗相关呕吐防治指南2014）