胆固醇转运蛋白NPCIL1的研究进展

３吉林化工学院环境与生物工程学院， ． 吉林吉林 １２ ２ ；． ３ ０２ ４南京师范大学生命科学院， 江苏南京 ２ ０ ４ ） １０６
摘
点。
要 ： Ｃ Ｌ１ ＮＰ １ 是近年来人们研 究 高脂血症 的重点 内容 ， 该蛋 白已被ｉ ＃在胆 固醇的肠道吸收和胆 汁分泌 中发挥 了关键 作 ｚ－ ，
ＮＰ 蛋 为“ 坏胆 固醇 ” 随着 人们 生 活水 平 的不 断提 高 ， 脉 粥 是 它 名称 的来 源 。 Ｃ１ 白是 细胞 内胆 固醇转 运 的 载 。 动 样 硬 化 和 冠 心 病 成 为 当前 威 胁 人 类 健 康 的 两 大 常 见 体 ， 常染 色 体 隐 性遗 传 的致 命性 脂 质 沉 积 和 神经 变 是
成和 吸 收膳食 及 胆 汁 中 的胆 固醇两 个 途 径 ，胆 固醇 的 中风 等 。 清 除主 要 通过 合 成 胆 汁 酸和 从胆 汁 排 泄这 两 个 途径 。 人 类ＮＰ Ｌ 基 因位于 染色 体 ７ １ ， 有２ 个 外显 Ｃ１ １ ｐ３ 具 ０ ＮＰ Ｌ１ Ｃ１ 目前 已被 证实 是 细胞 内胆 固醇和 植 物 胆 固醇 子 和 １个 内含 子 ， 中２ 大 的外 显 子 分别 由 １５６ｂ ９ 其 个 ２ ｐ
疾 病 ， 最 突 出 的致 病 因 素 是 血 脂 异 常 ， 要 的 生 物 性ＮｉｍａｎＰｃ病ｃ１ 的病 其 主 ｅ ｎ ｉ ｋ 型
。 Ｃ１ 功 能缺 陷 将 ＮＰ 的
化 学 标 志 是 过 量 的“ 胆 固 醇 ” 像 小米 粥 一样 在 动 导致 Ｃ型 尼 曼 匹 克 病 的 发 生 ， 为 常 染 色 体 隐形 脂 质 坏 就 作 脉 壁 上沉 积 ， 致 管壁 硬 化 、 腔 狭 窄 。 发病 机 制 是 蓄积 遗 传病 ， 病 呈 多样 性 ， 导 管 其 该 多发 于 婴 幼 儿 时期 、 致 导
胆 固醇 在 机 体 内有 着 广 泛 的生 理 作 用 ， 不仅 参 １ ＮＰ Ｌ１ 它 Ｃ１ 的发现 与结 构 与 细胞 膜 形成 ， 且是 合 成胆 汁 酸 、 生素Ｄ及 甾体 激 而 维
２ ０ 年 Ａｌ ｎ 等Ⅲ通 过 染 色 体 生物 信 息系 统 证 ０４ ｔ ｎ ｍａ
素 的 原料 。 固 醇分 为 高密 度 胆 固醇和 低 密 度胆 固 醇 实 了药物 的分子 学机 制 ， 作用 靶 点是胆 固醇吸 收 胆 其
１个 ６ｂ ￣ ｔ 全 Ｄ 吸收 的 关键 蛋 白 ， 也 是新 型 的降脂 药 物 依 泽 替米 贝 组 成 ， ４ 小 的外 显子 分别 由５ ｐｌ成 ， 长 ｃ ＮＡ 它
的作 用靶 点 。
基 金项 目： 国家科技 支撑 计￣ （ ０ １ Ａ１５ ０ ） ｑ ， ２ １Ｂ １Ｂ ２
７一 ７
依 Ｃ１ １ 抑 Ｃ１ 个 多次 跨 膜 蛋 白 ， 含有 １个 跨 膜 结构 ， 中（ 基 端 起 蛋 白， 泽 替 米 贝通 过 与ＮＰ Ｌ 结 合 ， 制ＮＰ Ｌｌ ３ 其 氨
Ｉ。 ｒｙＲ． ｌ 第 ３ ７ ５ 跨 膜 结构 （ １ ０ 氨基 酸 ） 至 ）个 约 ８个 组成 了 中间 的 的 转 运 功 能 而 降 低 血脂 ．ＪＨａｒ 等 通 过 比较
机 体 内 的 巨噬 细胞 和平 滑 肌细 胞 吞噬 脂质 后 形成泡 沫 患 病者 ２ 岁 之 前 就死 亡 的 典 型青 少 年 疾 病 。 ０ 患病 儿 童
精神 紊乱 、 倒 、 猝 麻痹 、 化 细 胞 。 体 内胆 固 醇 的来 源 主 要通 过 自身 细胞 的合 常表 现为 各 种异 常 的神经 症状 ： 人
ｅ ｓ ｎ ｉｌ ｒ ｔ ｉ ｎ ｔ ｅ ｉ ｔｓｉ ａ ｈ ｌｓｅ ｏ ｂ ｏ ｐ ｉ ｎ ａ ｄ ｂ ｌ ｅ ｒ ｔ ｎ ＮＰ Ｌｌ ａ ｉ ｔｉ ｅ ｗｈ ｌ ｏ ｙ ｃ ｏ ｅ ｔｒ ｌ ｏ ｏ ｔ ｓｓ ｓ ｅ ｔ ｏ ｅｎ ｉ ｅ ｔ ｌ ｏ ｅ ｔ ｒ ｌ ｓ ｒ ｔ ｎ ｉ ｓ ｃ ｅｉ ． Ｃ１ ｃ ｎ ｍａｎ ａ ｎ ｔ ｏ ｅ ｂ ｄ ｈ ｌ ｓｅ ｏ ｍｅ ｓａ ｉ ａｐ ｈ ｎ ｎ ｃ ａ ｏ ｅ ｏ ｈ ｈ ｂ ｅ ｕ ａ ｉｇ ｃ ｏ ｅ ｔ ｒ ｌ ｉ ｓ ｎ ｈ ｓｓ ｎ ｅｔ ｒ ｅ ｆｅ ｅｉ ｂ ． ｙｒ ｇ ｌｔ ｈ ｌｓｅ ｏ ｏ ｙ ｔ ｅ ｉ ｄ ｉ ｉ ｔ ｇ ｔ ｚ ｔ ｑ ｂ ａ ｔｓ ｈ ａ ｏ ｍｉ ｅ Ｋｅ ｒ ｓ ｙ ｗｏ ｄ ：Ｎｉｍａ ｎ Ｐ ｃ ｋ ：Ｉ ｔ ｓｉ ａ ｈ ｌ ｓｅ ｏ ｂ ｏ ｔ ｎ；Ｃｈ ｌｓｅ ｏ ａ ｓ ｏ ｔ ｅ ｎ － ｉ ｋ Ｃ１Ｌｉ ｅ １ ｎ ｅ ｔ ｌ ｏ ｅ ｔ ｒ ｌ ｓ ｒ ｉ ｎ ｃ ａ ｐ ｏ ｏ ｅ ｔｒ ｌ ｒ ｎ ｐ ｒ ｔ
编 码 １３ ９ 氨 基酸 ， 基酸 序 列 与ＮＰ 有 ５ ％相似 ， ５ 个 氨 Ｃ１ １ ４ ％Ｊ１ ， 者 的二 级 结 构相 似 ［ ． ．］ＮＰ Ｌ１ 一 ２ （同 两 ［ ３ １１ 。 Ｃ１ 是 － ｜３ ４
中 动 检 ０ 年 ２卷 期 国 物 疫２２ 第 ９ 第６ １
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Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｎｉ ｍａ ｎ Ｐ ｃ ｉ ｅ １ＮＰ Ｌ１ ｈ ｓ ｒ ｃ ｎ ｌ ｅ ｏ ｅ ｅ ｒ ｈ ｅ ｈ ｓｓ ｉ ｙ ｅ ｌ ｉ ｅ ａ Ｉ ｈ ｓｂ ｅ ｄ ｎ ｉ ｅ ｓ ａ ｓ ｒ ｃ ： ｅ ｎ ・ ｉｋ Ｃ１ Ｌ ｋ Ｃ１ ａ ｅ ｅ ｔ ｂ ｃ ｍｅ ａ ｒ ｓ ａ ｃ ｍｐ ａ ｉ ｎ ｈ ｐ ｒｉ ｄ ｍｉ ． ｔ ａ ｅ ｎ ｉ ｅ ｔ ｄ ａ ｎ ｙ ｐ ｉ ｆ
（ ． ｌ ｇ ｆ ｅ ｉｉｅ ＤａｉｎＵｎｖ ｒｉ Ｄａｉｎ １６ ２ ， ｉａ ． ｌ ｇ ｆ ｉ ｌ ｃｅ ｃ ｎ ｅｅｉａｙＭ ｅ ｉｉｅ Ｊｌ １ Ｃｏｌ ｅｏ Ｍ ｄｃｎ ， ｌ ｉｅｓｔ ｅ ａ ｙ， ｌ ６ ２ Ｃｈｎ ；２ Ｃｏｌ ｅｏ Ａｎｍａ ｉｎ ｅａ ｄＶ ｔｒ ｒ ｄｃｎ ，ｉｎ ａ １ ｅ Ｓ ｎ ｉ
Ｕｎ ｖ ｒ ｉ ｃ ａ ｇ ｈ ｎ， ３ ０ ２， ｈ ｎ ；３ Ｃｏ ｌｇ ｆ ｎ ｉｏ ｍｅ ｔ ｎ ｏ ｎ ｉ ｅ ｒｎ ｉ ｅ ｓｔ ｈ ｎ ｃ ｕ １ ０ ６ Ｃ ｉ ａ ． ｌ ｅｏ Ｅ ｖ ｒ ｎ ｎ ｄＢｉ ｅ ｇ ｎ ｅ ｉｇ，Ｊｌ ｓｉ ｔ ｆ ｅ ｃ ｌ ｅ ｈ ｏ ｏ ｙ ｉ ｎ， ｙ， ｅ ａ ｉ ｎ Ｉ ｔ ｕ ｅｏ Ｃｈ ｍｉａ ｃ ｎ ｌ ｇ ，Ｊｌ ｉ ｎ ｔ Ｔ ｉ
Ｈｅ ｇ ｈ ｇ ｂ ｄ ｅ ｏ ￣ 丁信 号肽 ， Ｓ Ｓ Ｄ的功 能有 待被 阐 明 ， 它 可 的胆 固醇 吸 收 量 明显 减 少 ， 维 持 体 内胆 固醇 含量 的 但 为
能 是 通 过感 知 膜 上 的胆 固醇 浓 度来 调 节ＮＰ Ｌ１ 细 平 衡 后 者 胆 固 醇 合成 量 会 高 于前 者 ， 时前 者 体 内 具 Ｃ１ 在 同
Ｎ ＣＩＨＭＧ Ｃ Ａ还 原酶 、 固醇 生物 合 成途 径 的限 速 够 抑 制Ａｐ Ｅ ＿、 Ｐ 、 —ｏ 胆 ｏ Ｊ鼠动 脉粥 样硬 化 发生 时 发现 ： Ｗｉｅ ／ 与 ｄ．
ｙ ｅ Ａｐ Ｅ 。 ＮＰ Ｌ１一ＮＰ Ｌ１Ａｐ Ｅ 。 酶、 固醇 调 节 原 件 结 合 蛋 白裂 解 激 活 蛋 白（ Ｃ Ｓ ＡＰ） 和 ｔｐ 、 ｏ 型 相 比， Ｃ１ 、 Ｃ１ ／ ｏ 小 鼠
一
７～ ６
麓 生持人：孙荣钊
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中 动 检 ０ 年 ２ｇ 期 国 物 疫２运蛋 白 ＮＰ 的研究进 展 Ｃ１ １ Ｌ
张艳平 许崇利 ， ， 刘 霞 高 飞 武 蓉 欧阳红生 逄大新 许崇波 ， ， ， ， ， （． １ 大连大学医学院， 辽宁大连１６２２ ２吉林大学畜牧兽 医学院， １６２ ；． 吉林长春 １０６ ； ３０ ２
两 种 ， 者对 心血 管 有 保护 作 用 ， 常 称 之 为“ 前 通 好胆 固 蛋 白 Ｎｉ ｎ ．ｉ ｉｅ１ Ｎ Ｃ１ １ 它 的氨 基 酸 结 ｅ ｎＰｃ Ｃ１Ｌｋ ， Ｐ Ｌ ， ｍａ ｋ
醇 ” 后 者 偏 高 ， 心 病 的 危 险 性 就 会 增 加 ， 常称 之 构 有４ ％与Ｎｉ ｎ ｉ （ Ｃ１ 型蛋 白相 同， 也 ； 冠 通 ２ ｅ ｎＰｃ Ｃ１ＮＰ ） ｍａ ｋ 这
胞 内 的“ 游 活 动 日程 ” ’］ ＣＩ 有 广 泛 的糖 基 化 有 降脂 作 用 的酶ＨＭＧ— ｏ Ｓ ｎ 旅 『１。 ２ １ ＮＰ Ｌｌ Ｃ Ａ．ｙ 的ｍＲ ＮＡ量 会 明显 高 位 点 ， 它 的氨 基端 胞 外环状 部 分 具有ＮＰ 蛋 白家 族 于 后 者 。 用 普 通 食 物 饲 养 的 小 鼠 相 比， 含 高胆 固 在 Ｃ１ 与 用 特 征 性 的保 守氨 基酸 序 列ＮＰ 结构 域 ， Ｃ１ 该序 列在 所 有 醇 食物 饲 养 小 鼠２ 周 之 后 ， ｄ ． ｐ 、 ｏ 的血 液 ４ Ｗｉｅｔ ｅ Ａｐ Ｅ ｙ ￣ＮＰ Ｌ１ ＮＰ Ｌ１ ｏ 。 Ｃ１ 、 Ｃ１ ／ Ｅ 的 Ａｐ 的ＮＰ 同源 物 中 是高 度 保 守 的 ， （ 基 端 起 ） ９ Ｃ１ 在 氨 第 和 胆 固醇 含量 明显升 高 ，
ｄ — ｅ ＮＰ Ｌ１ ＮＰ Ｌ１ ｙ Ａｐ Ｅ Ａｐ Ｅ 固醇 敏 感 结 构 域 （ Ｓ ， 结 构域 在 其 他 胆 固醇 代 谢 Ｗｉｅｔｐ 、 Ｃ１ 、 Ｃ１ ／ ｏ ／． ｏ 四型 小 Ｓ Ｄ） 该
调 节 蛋 白 的 多 次 跨 膜 结 构 中 也 是 保 守 存 在 的 。 如 鼠体 内胆 固 醇 的 变 化 ， 究ＮＰ Ｌ 表 达 缺 陷是 否 能 比 研 Ｃ１ １
用 。 ＣＩ Ｉ ＮＰ Ｌ ＇ ／ ￣节体 内胆 固醇的生物合成 ， 是维持生物体胆 回醇动 态平衡 的重要 因素 ， 同时也是 新型降脂 药物依 泽替 米 贝的作用靶
关键 词 ： Ｃ１ １肠 道胆 固醇 吸 收 ： 固醇 转 运 ＮＰ Ｌ ； 胆
中图分类号： ４ ． 文献标识码 ： 文章编号 ：０ ５９ ４ ２ １ ）６７ ．４ Ｑ５ ８１ Ａ １ ０ ．４ Ｘ（ ０ ２ ０ ．６０
ＴｈｅＤｅ ｅ ｏ ｖ ｌ ｐｍ ｅ ｆｔ ｅ Ｋｅ ｎｔｏ ｈ ｙ ＰＮＰＣ１ ｎ Ｃｈｏ ｅ ｔ ｒ ｌ ａ ｐｏ ｔ Ｌ１ｉ ｌｓ ｅ ｏ ｎｓ ｒ Ｔｒ
Ｚｈ ｎ ｎ ｎ ￣Ｘｕ Ｃｈ ｎ ｌ ～ Ｌ ｕ Ｘｉ ４ Ｇａ ｅ 。 Ｗ ｕ Ｒｏ ｇ ， ｙ ｎ ｎ ｓ ｅ ｇ ， ｎ Ｘｉ ２ Ｘｕ Ｃ ｏ ｇ ｏ ａ ｇＹａ Ｐｉ ｇ ， ｏ ｇ ｉ ， ｉ ａ ， ｏ Ｆ ｉ， ｎ Ｏｕ ａ ｇＨｏ ｇ ｈ ｎ Ｐａ ｇ Ｄａ ｎ ， ｈ ｎ ｂ
１个跨膜结构之间是一个富含半胱氨酸的环状结构 ， 血 液胆 固 醇 含 量 却 没 有 变 化 ， 明ＮＰ Ｌ１ 达 缺 陷 ０ 说 Ｃｌ 表
在 第 ５ Ｄ跨 膜 结 构 之 间有 个 ＹＱＲ 模 体 ， ７ Ｄ 结 构 能 够 有 效 抑 制 高胆 固 醇 食 物 饲 养 小 鼠体 内胆 固 醇 的 ５６ Ｌ 第 ５８