抗菌肽的分子设计研究进展

对 抗 菌 肽进 行 人 工 改造 的 上述 分 子 设 计 策 略 ， 随着 生 物 信息 学 的 发 展 ， 过 互 联 网 和 计 算 机 软 件 的 比较 和 分 析 ， 通 可 加快 其 设 计 速度 ， 高 其 设 计 的科 学 性 和 有 效 性 ， 而 设 计 提 从
旋 ， 可能增大多肽的两亲极性 ， 尽 则可能 获得 活性更高 、 抗菌
谱更 广 的 抗 菌肽 … ； 是 以 天然 抗 菌 肽的 结 构 功能 关 系 为依 二 据 ， 用 组 合 化学 库 的方 法 有 选 择 性 地 模 拟 合 成 抗 菌 肽 的 系 应
螺 旋 程度 、 水 性 、 亲 性 、 疏 水 面 的 夹 角 （ 。Ｇａｇｓｅ 疏 两 亲 ３ ｉ ａｐｒ ７ ｎ ｏ
取 得 了很 大 的 成绩 。 然 而天 然 的抗 菌 肽 并 非 完 美 无 缺 ， 分 对 真 核 生 物 有 一 部 定 的 毒性 ， 对病 原 物 高 杀 灭 活 性 的 同 时 往 往 伴 随 着 对 真 核 生 物 的 溶 血作 用 。 因 此 如 何 提 高 其 活性 和 最 大 程 度 降 低 其 毒 性 成 为 抗菌 肽 分 子 改造 的 目的 ， 是 目前 抗 菌 肽 药 物 开 发 的 也
２ 分 子 设 计 需 考 虑 的 因 素
结 构功 能 关 系 的研 究 表 明 ， 响 两 亲 ａ 旋 抗 菌 肽 活 性 影 螺
列 提 出 序列 模 型 ， 之 具 有 合 适 的 肽 链 长 度 、 电 荷 、 一螺 使 正 ａ
和 特 异 性 的 物 理 化 学 因 素 至 少 有 ７个 ， 即大 小 、 列 、 序 电荷 、
后 者 决 定 其 能 否 有效 插 入 细 菌 细 胞 膜 内 ， 成 疏 水 通 道 。实 形 际上 ， 不 要 求 严 格 的 初 级 和 二 级 结 构 ， 同序 列 类 型 也 可 并 不
不 会 象抗 生 素那 样 使 致 病 菌 的 抗 药 性 随 药 物 的 使 用 而 有 所 增 加 。据 上 述 原 因 抗 菌 肽 完 全 有 可 能 取 代 抗 生 素 而 成 为 一 类 新型 、 高效 、 毒 、 残 留 的抗 菌 物 质 。 到 目前 为 止 ， 论 低 无 无 是 抗菌 肽 的 基 础研 究 还 是 后 续 的 人 工 克 隆 及 临 床 应 用都 已
难 点 和 希望 所 在 。
形 成 具 有 两 亲 性 的 结 构 而 与细 胞 膜 结 合 。
１２ ．
结 构 简化 原 则
在 保 证 抗 菌 活性 前 提 下 ， 应尽 量 简 化抗 菌肽 的序 列 和结 构 ， 方面易于进行合 成 ， 外一方 面也有 助于阐明单一 因 一 另 素 改变 对活 性 的 影 响 。 例 如 ， 列 当 中 避 免 出现 半 胱 氨 酸 ， 序 以 防 止 合 成 序 列 中 出现 二 硫 键 而 影 响抗 菌 肽 的 两 亲 ａ 旋 螺
结 构 。 目前 ， 有 抗 性 的 最 短 的 抗 菌 肽 仅 含 有 ６个 氨 基酸 残 具
基 ， 除 了对 细 菌 、 菌有 抗 性 以外 ， 病 毒 和 癌 细 胞 也有 一 其 真 对
定 作 用 ， 以说 明抗 菌 短 肽 的潜 力 。 足
对 抗 菌肽 人 工 改 造 的分 子 设 计 策 略 可归 纳 为 两 方 面 ： 一 是通 过 比较 已知 结 构 的具 有 ａ一螺 旋 结 构 域 的 天 然抗 菌 肽 序
４ １０ ７ ０ ３）
１ 抗 菌 肽 分 子 设 计 原 则 １ １ 阳 离子 性 和 两 亲 性 原 则 ．
抗 菌 肽在 序 列 和结 构 上 表 现 出 多 样 性 ， 其 分 子 设 计 都 但 有 ２个共 同 的要 求 ， 阳离 子 性 和 两 亲 性 ］ 即 。前 者 决 定 其 选择性 ， 即能 特 异 地 跟 显 负 电 性 的细 菌 细胞 膜 外 表 面 相 互 吸 引， 而不 与 呈 中性 的 真 核 生 物 细 胞 膜 外 表 面 产 生 相 互 作 用 。 这就 是 它 们 对 哺 乳 动 物 细 胞 没 有 毒 害 作 用 的 主 要 原 因 ］ 。
等 ＿ 通 过 设 计 合成 一 系 列 的 肽 来 研 究 单 因 素对 抗 菌 活 性 的 ３
列 类 似 物 ， 类 似 物 的 特 点 包 括 了 一 个 或 多 个 序 列 位 置 上 这些
的氨 基 酸残 基 突 变 、 链 缩 短 、 末 端 酰 胺 化 ， 由两 种 天然 肽 Ｃ 或 抗菌 肽 形 成 的杂 合 肽 等 ， 而 获 得 活 性 更 高 的抗 菌 肽 。 从
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《 海 畜 牧 兽 医通 讯 》 ２ ０ 上 ０ ８年 第 ４期
抗 菌 肽 的分 子 设 计 研 究 进 展
牛 明福 李 翔 伍 家发 （河南 科技大 学 河南 洛 阳
抗 菌肽 （ ｎｉａｔ ｉ ｅ ｔ ｅ 是生 物 细 胞 特 定 基 因 编码 、 Ａ ｔ ｃｅ ａ ｐ ｐｉ ） ｂ ｒｌ ｄ 经 特 定 外界 条件 诱 导 产生 的 一 类 多 肽 。 抗 菌 肽 具 有 分 子 量 小 、 稳 定 性 高 、 菌 范 围 广 、 用 机 制 独 特 等 特 点 。更 为 重 热 杀 作 要 的是 ， 菌 肽 对 真 核 细胞 几 乎 没 有 作 用 ， 抗 只作 用 于 原 核 细 胞 和 发生 病 变 的 真 核 细 胞 。另 外 抗 菌 肽 还 具 有 明 显 的 对 真 菌 、 毒 、 虫的杀伤作用 ， 病 原 同时 又 可 以促 进 伤 口 的 愈 合 （ 可 能 是 加 速 了创 伤处 细 胞 的 分 裂 增 殖 ） 能 攻 击 肿 瘤 细 胞 而 对 ， 正 常 细胞 没 有 作 用 － １ 。更 令 人 惊 喜 的 是 ， 这些 作 用 的 结 果