肿瘤分子生物学进展
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肿瘤分子生物学研究进展
关勇军 中南大学肿瘤研究所
2006年2月
中国（1990-1992）与美国（1990-1991）恶性肿瘤调 整死亡率（1 /10万）比较
恶性肿瘤 胃 肝 肺
食管 结直肠与肛门
白血病 子宫颈
乳腺 脑
鼻咽 胰腺 前列腺 卵巢 黑色素瘤
中 男 122.35 30.78 25.73 21.68 20.22 5.09 3.86
2001年三位获奖者对细胞周期研究的主要贡献
Leland Hartwell
因发现了一类细胞周 期调控基因而获此殊荣。 这些基因中有一个被命 名为“起始 （start）”，它在细 胞周期调控的第一步中 起着关键作用。哈特韦 尔还引入了“检测点 （checkpoint）” 这一概念，这对理解细 胞周期如何运行和运转 颇有帮助。
0.04 2.01 1.60 1.52 0.58
0.13
国 女
67.61 14.52 9.55 9.03 10.32 3.74 3.16 3.16 2.93 1.48 0.76 1.08
0.39 0.07
美 男 220.2 7.0 3.5 74.9 6.0 23.6 8.3
0.2 5.0
10.0
25.6
乳腺癌、卵巢癌 结直肠癌 结直肠癌 肉瘤、乳腺癌、脑瘤
Fanconi贫血综合征 Bloom 综合征 着色性干皮病
FAA BLM XPA-G
9q22.3 15q26.1
M
急性单核细胞白血病 造血系统肿瘤 皮肤癌
（二）癌变的二阶段与多阶段学说
Initiation-promotion model Model originally
名称
视网膜细胞瘤 Wilm瘤
常见的遗传性肿瘤和肿瘤综合症
基 因 染色体定位
常见肿瘤病理学
Rb WT-1
13q14 11p13
肉瘤 胚胎肾细胞瘤
乳腺/卵巢综合征 家族性腺瘤样肠息肉 遗传性非息肉性结肠癌 Li—Fraumeni综合征
BRCA1 APC MLH1 p53
17q12 5q21 3p21 17p13
Normal Gastric Tissues
Superific Gastritis
Chronic Atrophic Gastritis
Intestinal Metaplasia
Dysplasia
Carcinoma
Metastases
Multiple genetic alterations involved in human gastric carcinogenesis
剩余1/3的患者将因适当治疗措施而延长生命并 使生活质量得到改善。
肿瘤的基本生物学特征
失控性生长 分化障碍 浸润与转移
Hanahan及Weinberg将肿瘤的发生发展归结 为五大事件：
阻止细胞增殖的信号失控 促进细胞分化的信号失调 细胞获得持续增殖的能力 逃避凋亡机制 具有侵袭能力及诱导血管生成
多因素：化学因素、物理因素、生物因素 遗传因素
多阶段：激发、促进、进展和转移；
多基因：瘤基因、抑瘤基因、损伤修复基因等。
（一）环境因素与遗传因素
1、理化因素：结合破坏生物大分子
2、生物因素：细菌（如HP）、病毒
RNA 肿瘤病毒 DNA肿瘤病毒
3、遗传因素：
遗传缺陷（如胚细胞突变） 基因多态性（如SNP）
DMBA
set up dosing Vehicle control- 6 months mouse skin
DMBA
Croton oil- 6 months
0 tumours
Croton oil- 6 months
MultiplLeabharlann Baidu tumours
DMBA
0 tumours
结肠癌多阶段
Multi-Step Carcinogenesis of Colon Cancer
APC
K-RAS
18qLOH (SMAD2, SMAD4,
DCC)
P53 TGFb-RII
PRL3
Normal epithelium
Tubular adenoma
Villous adenoma
Adenocarcinoma
Metastasis
COX-2 EGFR
TGF-b
Microsatellite Instability (MLH1, MSH2, PMS2, PMS1)
Tim Hunt
第一个发现了周期素 (cyclin)，这是一类蛋白 质，是CDK的调控分子。 亨特在研究中发现，周期 素在每次细胞分裂过程中 均发生周期性的降解，后 来证明这是细胞周期调控 的一种普遍性的重要机制。
Paul Nurse
运用遗传学和分子生物 学方法首次鉴定、克隆出 细胞周期的关键调控子之 CDK分子（周期素依赖性 激酶）。他还发现CDK在 进化中高度保守，它可使 其他蛋白质磷酸化，从而 使细胞沿着细胞周期不断 地进行分裂。
中心环节 checkpoints
癌变过程中侵袭与转移驱动机制 不断加强
原位肿瘤
侵袭性肿瘤
转移瘤
癌变过程中侵袭与转移监控机制 不断减弱
肿瘤分子生物学：
从分子水平研究肿瘤发生发展规律的学科
分子肿瘤学:
肿瘤发病的分子基础 肿瘤诊治的分子基础
一、肿瘤发病的分子基础
肿瘤是一类全身性疾病，涉及多种因素、 多个阶段、多个基因的病理过程
3.1
国 女
141.1 3.1 1.5 30.5 1.5 16.0 4.9 3.0 27.2 3.4
7.2
7.8 1.5
世界卫生组织（WHO）提出肿瘤防治目标：
如能将现有的科学技术手段充分加以应用，则肿 瘤的发生将因适当的预防措施而减少1/3;
1/3的肿瘤患者将因早诊技术的恰当应用而发现 于早期并得以根治;
2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维 茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞 程序性死亡方面的研究荣获诺贝尔生理与医学奖
“细胞周期在细胞增殖、凋亡中的调控作用，使其在 维护基因组稳定性中具有重要意义”
DNA Repair-------Cell Cycle -------Apoptosis
肿瘤共性问题：
Uncontrolled growth
• Proliferation (Too much birth) • Apoptosis (Too less death)
细胞周期正常运行需要足够的信号以及高度 有序，其紊乱将导致细胞增殖、死亡改变， 因此肿瘤是细胞周期病。
诺贝尔科学奖告诉我们什么？
关勇军 中南大学肿瘤研究所
2006年2月
中国（1990-1992）与美国（1990-1991）恶性肿瘤调 整死亡率（1 /10万）比较
恶性肿瘤 胃 肝 肺
食管 结直肠与肛门
白血病 子宫颈
乳腺 脑
鼻咽 胰腺 前列腺 卵巢 黑色素瘤
中 男 122.35 30.78 25.73 21.68 20.22 5.09 3.86
2001年三位获奖者对细胞周期研究的主要贡献
Leland Hartwell
因发现了一类细胞周 期调控基因而获此殊荣。 这些基因中有一个被命 名为“起始 （start）”，它在细 胞周期调控的第一步中 起着关键作用。哈特韦 尔还引入了“检测点 （checkpoint）” 这一概念，这对理解细 胞周期如何运行和运转 颇有帮助。
0.04 2.01 1.60 1.52 0.58
0.13
国 女
67.61 14.52 9.55 9.03 10.32 3.74 3.16 3.16 2.93 1.48 0.76 1.08
0.39 0.07
美 男 220.2 7.0 3.5 74.9 6.0 23.6 8.3
0.2 5.0
10.0
25.6
乳腺癌、卵巢癌 结直肠癌 结直肠癌 肉瘤、乳腺癌、脑瘤
Fanconi贫血综合征 Bloom 综合征 着色性干皮病
FAA BLM XPA-G
9q22.3 15q26.1
M
急性单核细胞白血病 造血系统肿瘤 皮肤癌
（二）癌变的二阶段与多阶段学说
Initiation-promotion model Model originally
名称
视网膜细胞瘤 Wilm瘤
常见的遗传性肿瘤和肿瘤综合症
基 因 染色体定位
常见肿瘤病理学
Rb WT-1
13q14 11p13
肉瘤 胚胎肾细胞瘤
乳腺/卵巢综合征 家族性腺瘤样肠息肉 遗传性非息肉性结肠癌 Li—Fraumeni综合征
BRCA1 APC MLH1 p53
17q12 5q21 3p21 17p13
Normal Gastric Tissues
Superific Gastritis
Chronic Atrophic Gastritis
Intestinal Metaplasia
Dysplasia
Carcinoma
Metastases
Multiple genetic alterations involved in human gastric carcinogenesis
剩余1/3的患者将因适当治疗措施而延长生命并 使生活质量得到改善。
肿瘤的基本生物学特征
失控性生长 分化障碍 浸润与转移
Hanahan及Weinberg将肿瘤的发生发展归结 为五大事件：
阻止细胞增殖的信号失控 促进细胞分化的信号失调 细胞获得持续增殖的能力 逃避凋亡机制 具有侵袭能力及诱导血管生成
多因素：化学因素、物理因素、生物因素 遗传因素
多阶段：激发、促进、进展和转移；
多基因：瘤基因、抑瘤基因、损伤修复基因等。
（一）环境因素与遗传因素
1、理化因素：结合破坏生物大分子
2、生物因素：细菌（如HP）、病毒
RNA 肿瘤病毒 DNA肿瘤病毒
3、遗传因素：
遗传缺陷（如胚细胞突变） 基因多态性（如SNP）
DMBA
set up dosing Vehicle control- 6 months mouse skin
DMBA
Croton oil- 6 months
0 tumours
Croton oil- 6 months
MultiplLeabharlann Baidu tumours
DMBA
0 tumours
结肠癌多阶段
Multi-Step Carcinogenesis of Colon Cancer
APC
K-RAS
18qLOH (SMAD2, SMAD4,
DCC)
P53 TGFb-RII
PRL3
Normal epithelium
Tubular adenoma
Villous adenoma
Adenocarcinoma
Metastasis
COX-2 EGFR
TGF-b
Microsatellite Instability (MLH1, MSH2, PMS2, PMS1)
Tim Hunt
第一个发现了周期素 (cyclin)，这是一类蛋白 质，是CDK的调控分子。 亨特在研究中发现，周期 素在每次细胞分裂过程中 均发生周期性的降解，后 来证明这是细胞周期调控 的一种普遍性的重要机制。
Paul Nurse
运用遗传学和分子生物 学方法首次鉴定、克隆出 细胞周期的关键调控子之 CDK分子（周期素依赖性 激酶）。他还发现CDK在 进化中高度保守，它可使 其他蛋白质磷酸化，从而 使细胞沿着细胞周期不断 地进行分裂。
中心环节 checkpoints
癌变过程中侵袭与转移驱动机制 不断加强
原位肿瘤
侵袭性肿瘤
转移瘤
癌变过程中侵袭与转移监控机制 不断减弱
肿瘤分子生物学：
从分子水平研究肿瘤发生发展规律的学科
分子肿瘤学:
肿瘤发病的分子基础 肿瘤诊治的分子基础
一、肿瘤发病的分子基础
肿瘤是一类全身性疾病，涉及多种因素、 多个阶段、多个基因的病理过程
3.1
国 女
141.1 3.1 1.5 30.5 1.5 16.0 4.9 3.0 27.2 3.4
7.2
7.8 1.5
世界卫生组织（WHO）提出肿瘤防治目标：
如能将现有的科学技术手段充分加以应用，则肿 瘤的发生将因适当的预防措施而减少1/3;
1/3的肿瘤患者将因早诊技术的恰当应用而发现 于早期并得以根治;
2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维 茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞 程序性死亡方面的研究荣获诺贝尔生理与医学奖
“细胞周期在细胞增殖、凋亡中的调控作用，使其在 维护基因组稳定性中具有重要意义”
DNA Repair-------Cell Cycle -------Apoptosis
肿瘤共性问题：
Uncontrolled growth
• Proliferation (Too much birth) • Apoptosis (Too less death)
细胞周期正常运行需要足够的信号以及高度 有序，其紊乱将导致细胞增殖、死亡改变， 因此肿瘤是细胞周期病。
诺贝尔科学奖告诉我们什么？