趋势分析
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建立异常趋 势的判断标 准
1.4 趋势分析体系流程
确认趋势分析 指标（CPP CQA)
2021/4/14
回顾分析性趋 势分析
趋势异常调查 处理（偏差调
查、CAPA)
监测控制性趋 势分析
制定合适的警 戒限和行动限
建立趋势异常 标准
1.趋势分析的概念及意义 2.相关法规要求 3.趋势分析范围及指标 4.武汉公司趋势分析执行情况 5.常见趋势分析方法
通过对质量相关指标的趋势 分析，为产品的全面质量分 析提供统计学数据支持，并 且为产品质量存在潜在的风 险进行早期的预警。
概念 意义
通过统计技术，对过程进 行监测、分析、控制，从 而达到改进和保证产品质 量的目标。
2021/4/14
1.2 趋势分析类型
回顾分析性趋势分析
对一定期限内的指标数据 进行回顾分析，判断过程 是否处于稳态。 半年/年度总结，特别是 在产品质量回顾进行的趋 势总结及统计分析。 制定下一年趋势分析用控 制限度。
的，也应进行趋势分析。
Fra Baidu bibliotek
质量回顾及风险控制
C
风险分析、偏差调查、CAPA、质量回顾、OOS调查和
OOT调查的数据分析与趋势分析。
2021/4/14
4.2 职责与流程
质量保证部
▪ 参与关键工艺参数、关键控制参数和 关键质量参数的评估和确认。
▪ 负责收集产品的质量数据，负责完成 中间品、成品、稳定性的趋势分析。
QA确定限值
每年质量回顾完成后相关QA 人员根据上年度产品CQA、 CPP、CCP的趋势分析结果， 确定本年度该产品相关CQA、 CPP、CCP趋势分析的警戒限 和行动限。
QA发放文件
该警戒限和行动限经QA经理 审核批准后，由相关QA人员 发放相关部门。相关部门以 此限值为标准进行相关数据 的趋势分析与日常监控。
2021/4/14
1.趋势分析的概念及意义 2.相关法规要求 3.趋势分析范围及指标 4.武汉公司趋势分析执行情况 5.常见趋势分析方法
2021/4/14
4.1 武汉公司趋势分析适用范围
A
产品关键质量指标（CQA)
包括中间品、成品、产品稳定性考察。
B
产品生产关键工艺参数、关键控制参数(CPP)
如单一收获物、收率等其质量分析对产品有重要意义
当定量指标不符合上下情况，但趋势图 上连续10个点在均值的一侧
应立即报告相关科室负责人及QA，开展调查并确定 （可能的）根本原因，制定相应的纠正预防措施。
当定量指标超出 警戒限限值
当定量指标超出 行动限限值
当定性指标有异常（如合 格率下降等）
科室或QA人员应立即向部门、科室负责人发出警告，同时向上 级QA人员汇报，密切关注该指标的运行趋势，并进行连续批次 的监控，如有必要，应开展调查并确定根本原因。当定量指标连 续三次结果超出警戒限时，开展调查并确定（可能的）根本原因， 制定相应的纠正预防措施。
2021/4/14
2 相关法律法规
WHO TRS996 Annex 3 5. Pharmaceutical quality system and quality risk management Due to the inherent variability of biological processes and starting materials, ongoing trend analysis and periodic review are particularly important elements of PQS. Thus, special attention should be paid to starting material controls, change control, trend analysis and deviation management in order to ensure production consistency. 由于生物学过程和原辅料存在固有的可变性，所以持续的趋 势分析和定期回顾就构成了药品质量体系（PQS）的重点要 素。因此，应当重点关注原辅料控制、变更控制、趋势分析 和偏差管理，从而保证生产的一致性。
• 《工艺验证》指南建议，在日常生产中持续地收集相关工艺趋 势，物料、中间产品和成品的质量数据，由经专门训练的人员 负责统计学趋势分析并审核。建议由统计学家或受过充分的统 计工艺控制技能训练的人员制定数据收集方案和用于衡量工艺 稳定性和工艺能力的统计学方法和流程。
• ICH 指南Q8(R2)《药品开发》指南建议，在生产中运用统计工艺 控制的方法监测生产工艺。Q9《质量风险管理》列出建议使用 的常用统计学工具，包括控制图，工艺能力分析等。
应立即报告相关科室负责人及QA，开展调查并确定（可能的） 根本原因，制定相应的纠正预防措施。
应立即报告相关科室负责人及QA，必要时也应对出现 的不良趋势展开跟踪调查并有书面记录。
2021/4/14
2021/4/14
小结及思考
• 趋势分析能否解决技术问题？ 趋势分析对于稳定的生产工艺是管理问题的手
• CFR 211.110小节“中间产品和成品取样和检验”要求，“应当建立书 面的中间控制规程，对每批产品的中间物料取样检验，监测可能对中 间物料和药品质量属性带来变异工艺。”
2021/4/14
2 相关法律法规
• 《药品CGMP法规的质量体系途径》指南[27]建议，通过统计工 艺控制方法持续识别和评估工艺趋势。
2021/4/14
监测控制性趋势分析
在生产过程中，监测控制 整个生产过程，一旦发现异 常趋势，及时进行调查处理， 消除异常影响，恢复数据正 常波动。 日常运行
1.3 趋势分析体系
回顾分析性 趋势分析与 监测控制性 趋势分析
确认趋势 分析范围 及指标
趋势分析 体系
2021/4/14
制定控制限度
趋势异常调 查及处理
2021/4/14
2 相关法律法规
• 21 CFR 211.110小节“中间产品和成品取样和检验”要求，“合理的 中间控制质量标准应当与药品最终质量标准一致。如果可能，应当由 历史中可接受的工艺均值和变异估计得到。适用时，应当运用恰当的 统计学方法确定。”211.165小节“成品检验和放行”要求，“质量 部门的取样和检验的接受标准应恰当地保证药品批次满足每一项恰当 的质量标准和统计质量控制标准，作为批准放行的条件。统计质量控 制标准应当包含恰当的接受水平和（或）拒绝水平。”
3.3 趋势分析指标选择
基
趋势分析指 标的选择
于 风 险
CPP、CQA
产品工艺风 险分析
（HACCP）
危害分析
根据工艺流程，对每一个工艺步骤 进行危害分析
确认关键控制点中的
CQA和CPP
建立关键限制/标准
1
2
3
4
确定关键控制点
可以运用逻辑方法的决策树确定关 键控制点.
趋势分析
在CQA和CPP中确认趋势分析指标， 进行监测控制
设备设施验证及再验证
关键设备维修情况
不良反应趋势分析
投诉趋势等
2021/4/14
3.2 趋势分析指标
定量指标 定性指标
此工艺参数的变化会影响 关键质量属性，因此需要 被监测及控制，确保生产
产品的质量。
关键质量 属性 （CQA）
关键工艺 参数（CPP）
2021/4/14
物理、化学、生物学或 微生物的性质或特征， 其应在适当的限度、范 围或分布内，以保证产 品质量。
2021/4/14
2 相关法律法规
中国 GMP 第十章 质量控制与质量保证
第一节 质量控制实验室管理 第二百二十一条 （三） 宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环 境监测数据、制药用水的微生物监测数据）
第三节 持续稳定性考察 第二百三十五条 考察批次数和 检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情 况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考 察一个批次，除非当年没有生产。
相关部门执行
该报告发原件由质保部保存， 复印件加盖质保部部门公章 后发放相应部门并以此执行。
2021/4/14
4.5 趋势分析异常的处理
异常 处理
当定量指标未达到警戒限限值，但连续 7个点向着超警戒趋势发展
则应立即发出警告，提示相关科室负责人、QA引起重 视，密切关注该指标的运行趋势。必要时调查并确定 根本原因，进行连接批次的监控。
目录
CONTENT
1.趋势分析的概念及意义 2.相关法规要求 3.趋势分析范围及指标 4.武汉公司趋势分析执行情况 5.常见趋势分析方法
2021/4/14
1.趋势分析的概念及意义 2.相关法规要求 3.趋势分析范围及指标 4.武汉公司趋势分析执行情况 5.常见分析方法
2021/4/14
1.1 趋势分析概念及意义
04
侧区间，宜采用双侧限值；若CQA、CCP、CPP值为表述为“高于”或“低于
”等标准时,也宜采用双侧限值，以此来判断参数波动大小。
05
在质量趋势分析中，对涉及标准品更换、工艺发生变更等，对变更 批次的节点进行标注，通过对节点前后的质量趋势进行对比，判断 变更后的质量是否发生异常波动。
4.4 趋势分析中警戒限和行动限确认通知
01
数值型
（定量）数据
02
非数值
（定性）数据
以折线图表示
要标明该指标的警戒限、行动限、 平均线、法规限度或企业标准限度。
统计其在样本中所占的百分比
此类数据主要是指定性检测或监控的 结果，如阴性、阳性、合格、不合格 等。
2021/4/14
4.3 趋势分析方法
•数值型 数据
2021/4/14
各质量参数警戒限与行动限具体值的设置必须符合该产品的企业注册标准，以
法、公差限值法等。
阀值法：直接取0.95分位数，例如微生物数据。将所有数据排序
03
，取其0.95分位数作为警戒限，取其0.99分位数作为行动限，若
该数为整数，则取此数为限。若不为整数，数值取较小邻近值。
公差限值法：即根据标准值的百分比限度作为警戒限和行动限。
单侧和双侧统计方式均可用于趋势分析。如CQA、CCP、CPP值为接受点或双
2021/4/14
1.趋势分析的概念及意义 2.相关法规要求 3.趋势分析范围及指标 4.武汉公司趋势分析执行情况 5.常见趋势分析方法
2021/4/14
3.1 趋势分析范围
对工艺参数、分析结果等内容汇总分析
• 原辅材料、内包装材料验收、检验质量； • 中间品、成品及稳定性试验样品的检定结果； • 参考标准品检定结果； • 关键工艺参数； • 环境监测； • 工艺用水； • 动物质量； • 质量管理指标（不符合性的趋势分析、CAPA系统的运行情况）。
段、对于工艺研发及质量提升可以发现不良或进 一步优化的趋势，进而调整技术思路或方法，达 到解决技术问题的目的。
• 质量源于设计：工艺路线、CPP CQA
2021/4/14
1.趋势分析的概念及意义 2.相关法规要求 3.趋势分析范围及指标 4.武汉公司趋势分析执行情况 5.常见趋势分析方法
2021/4/14
提交数据
数据收集，初步分析
各种检测数据
日常监控
生产科室
▪ 负责评估关键工艺参数输出结果，并 对确认的关键工艺参数输出结果开展 数据收集和初步分析。
▪ 负责关键控制参数的界定与评估，并 对确定的关键控制参数开展数据收集 和初步分析。
数据收集，初步分析
关键工艺参数，关键控制参数
日常监控
4.3 趋势分析方法
• 目的：利用控制图分析过程的稳定性，对过程存在的异常 因素进行预警；
▪ 负责收集其他部门、科室提供的周期 性趋势分析数据与资料。
数据核对
数据录入
是否建立警戒限、行动限
是 趋势判断
否
建立 警戒限、行动限
符合 质量稳定
2021/4/14
警戒限、行动限 通知
不符合
启动调查、CAPA
质量控制室
▪ 负责对检测数据（中间品、成品、稳 定性考察）及时录入和初步分析。
▪ 并按时提交生产部门和QA进行趋势 分析
年度生产周期的全部合格数据分析结果制定，新上市产品和年度生产批次较少
01
的产品，以最近6批生产的全部合格数据分析结果制定。
当数据符合正态分布，可采用警戒限以算数平均值±2个标准偏差计
02
算；行动限以算数平均值±3个标准偏差计算。若以标准偏差计算出
的警戒限或行动限超出标准限，则应考虑依据其他方法制定，如阀值
5.1 统计过程控制
统计过程控制（Statistical Process Control. SPC）
• 定义：主要是指应用统计分析技术对生产过程进行实时监 控，科学的区分出生产过程中产品质量的随机波动与异常 波动，从而对生产过程的异常趋势提出预警，以便生产管 理人员及时采取措施，消除异常，回复过程的稳定，从而 达到提高和控制质量的目的。
1.4 趋势分析体系流程
确认趋势分析 指标（CPP CQA)
2021/4/14
回顾分析性趋 势分析
趋势异常调查 处理（偏差调
查、CAPA)
监测控制性趋 势分析
制定合适的警 戒限和行动限
建立趋势异常 标准
1.趋势分析的概念及意义 2.相关法规要求 3.趋势分析范围及指标 4.武汉公司趋势分析执行情况 5.常见趋势分析方法
通过对质量相关指标的趋势 分析，为产品的全面质量分 析提供统计学数据支持，并 且为产品质量存在潜在的风 险进行早期的预警。
概念 意义
通过统计技术，对过程进 行监测、分析、控制，从 而达到改进和保证产品质 量的目标。
2021/4/14
1.2 趋势分析类型
回顾分析性趋势分析
对一定期限内的指标数据 进行回顾分析，判断过程 是否处于稳态。 半年/年度总结，特别是 在产品质量回顾进行的趋 势总结及统计分析。 制定下一年趋势分析用控 制限度。
的，也应进行趋势分析。
Fra Baidu bibliotek
质量回顾及风险控制
C
风险分析、偏差调查、CAPA、质量回顾、OOS调查和
OOT调查的数据分析与趋势分析。
2021/4/14
4.2 职责与流程
质量保证部
▪ 参与关键工艺参数、关键控制参数和 关键质量参数的评估和确认。
▪ 负责收集产品的质量数据，负责完成 中间品、成品、稳定性的趋势分析。
QA确定限值
每年质量回顾完成后相关QA 人员根据上年度产品CQA、 CPP、CCP的趋势分析结果， 确定本年度该产品相关CQA、 CPP、CCP趋势分析的警戒限 和行动限。
QA发放文件
该警戒限和行动限经QA经理 审核批准后，由相关QA人员 发放相关部门。相关部门以 此限值为标准进行相关数据 的趋势分析与日常监控。
2021/4/14
1.趋势分析的概念及意义 2.相关法规要求 3.趋势分析范围及指标 4.武汉公司趋势分析执行情况 5.常见趋势分析方法
2021/4/14
4.1 武汉公司趋势分析适用范围
A
产品关键质量指标（CQA)
包括中间品、成品、产品稳定性考察。
B
产品生产关键工艺参数、关键控制参数(CPP)
如单一收获物、收率等其质量分析对产品有重要意义
当定量指标不符合上下情况，但趋势图 上连续10个点在均值的一侧
应立即报告相关科室负责人及QA，开展调查并确定 （可能的）根本原因，制定相应的纠正预防措施。
当定量指标超出 警戒限限值
当定量指标超出 行动限限值
当定性指标有异常（如合 格率下降等）
科室或QA人员应立即向部门、科室负责人发出警告，同时向上 级QA人员汇报，密切关注该指标的运行趋势，并进行连续批次 的监控，如有必要，应开展调查并确定根本原因。当定量指标连 续三次结果超出警戒限时，开展调查并确定（可能的）根本原因， 制定相应的纠正预防措施。
2021/4/14
2 相关法律法规
WHO TRS996 Annex 3 5. Pharmaceutical quality system and quality risk management Due to the inherent variability of biological processes and starting materials, ongoing trend analysis and periodic review are particularly important elements of PQS. Thus, special attention should be paid to starting material controls, change control, trend analysis and deviation management in order to ensure production consistency. 由于生物学过程和原辅料存在固有的可变性，所以持续的趋 势分析和定期回顾就构成了药品质量体系（PQS）的重点要 素。因此，应当重点关注原辅料控制、变更控制、趋势分析 和偏差管理，从而保证生产的一致性。
• 《工艺验证》指南建议，在日常生产中持续地收集相关工艺趋 势，物料、中间产品和成品的质量数据，由经专门训练的人员 负责统计学趋势分析并审核。建议由统计学家或受过充分的统 计工艺控制技能训练的人员制定数据收集方案和用于衡量工艺 稳定性和工艺能力的统计学方法和流程。
• ICH 指南Q8(R2)《药品开发》指南建议，在生产中运用统计工艺 控制的方法监测生产工艺。Q9《质量风险管理》列出建议使用 的常用统计学工具，包括控制图，工艺能力分析等。
应立即报告相关科室负责人及QA，开展调查并确定（可能的） 根本原因，制定相应的纠正预防措施。
应立即报告相关科室负责人及QA，必要时也应对出现 的不良趋势展开跟踪调查并有书面记录。
2021/4/14
2021/4/14
小结及思考
• 趋势分析能否解决技术问题？ 趋势分析对于稳定的生产工艺是管理问题的手
• CFR 211.110小节“中间产品和成品取样和检验”要求，“应当建立书 面的中间控制规程，对每批产品的中间物料取样检验，监测可能对中 间物料和药品质量属性带来变异工艺。”
2021/4/14
2 相关法律法规
• 《药品CGMP法规的质量体系途径》指南[27]建议，通过统计工 艺控制方法持续识别和评估工艺趋势。
2021/4/14
监测控制性趋势分析
在生产过程中，监测控制 整个生产过程，一旦发现异 常趋势，及时进行调查处理， 消除异常影响，恢复数据正 常波动。 日常运行
1.3 趋势分析体系
回顾分析性 趋势分析与 监测控制性 趋势分析
确认趋势 分析范围 及指标
趋势分析 体系
2021/4/14
制定控制限度
趋势异常调 查及处理
2021/4/14
2 相关法律法规
• 21 CFR 211.110小节“中间产品和成品取样和检验”要求，“合理的 中间控制质量标准应当与药品最终质量标准一致。如果可能，应当由 历史中可接受的工艺均值和变异估计得到。适用时，应当运用恰当的 统计学方法确定。”211.165小节“成品检验和放行”要求，“质量 部门的取样和检验的接受标准应恰当地保证药品批次满足每一项恰当 的质量标准和统计质量控制标准，作为批准放行的条件。统计质量控 制标准应当包含恰当的接受水平和（或）拒绝水平。”
3.3 趋势分析指标选择
基
趋势分析指 标的选择
于 风 险
CPP、CQA
产品工艺风 险分析
（HACCP）
危害分析
根据工艺流程，对每一个工艺步骤 进行危害分析
确认关键控制点中的
CQA和CPP
建立关键限制/标准
1
2
3
4
确定关键控制点
可以运用逻辑方法的决策树确定关 键控制点.
趋势分析
在CQA和CPP中确认趋势分析指标， 进行监测控制
设备设施验证及再验证
关键设备维修情况
不良反应趋势分析
投诉趋势等
2021/4/14
3.2 趋势分析指标
定量指标 定性指标
此工艺参数的变化会影响 关键质量属性，因此需要 被监测及控制，确保生产
产品的质量。
关键质量 属性 （CQA）
关键工艺 参数（CPP）
2021/4/14
物理、化学、生物学或 微生物的性质或特征， 其应在适当的限度、范 围或分布内，以保证产 品质量。
2021/4/14
2 相关法律法规
中国 GMP 第十章 质量控制与质量保证
第一节 质量控制实验室管理 第二百二十一条 （三） 宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环 境监测数据、制药用水的微生物监测数据）
第三节 持续稳定性考察 第二百三十五条 考察批次数和 检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情 况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考 察一个批次，除非当年没有生产。
相关部门执行
该报告发原件由质保部保存， 复印件加盖质保部部门公章 后发放相应部门并以此执行。
2021/4/14
4.5 趋势分析异常的处理
异常 处理
当定量指标未达到警戒限限值，但连续 7个点向着超警戒趋势发展
则应立即发出警告，提示相关科室负责人、QA引起重 视，密切关注该指标的运行趋势。必要时调查并确定 根本原因，进行连接批次的监控。
目录
CONTENT
1.趋势分析的概念及意义 2.相关法规要求 3.趋势分析范围及指标 4.武汉公司趋势分析执行情况 5.常见趋势分析方法
2021/4/14
1.趋势分析的概念及意义 2.相关法规要求 3.趋势分析范围及指标 4.武汉公司趋势分析执行情况 5.常见分析方法
2021/4/14
1.1 趋势分析概念及意义
04
侧区间，宜采用双侧限值；若CQA、CCP、CPP值为表述为“高于”或“低于
”等标准时,也宜采用双侧限值，以此来判断参数波动大小。
05
在质量趋势分析中，对涉及标准品更换、工艺发生变更等，对变更 批次的节点进行标注，通过对节点前后的质量趋势进行对比，判断 变更后的质量是否发生异常波动。
4.4 趋势分析中警戒限和行动限确认通知
01
数值型
（定量）数据
02
非数值
（定性）数据
以折线图表示
要标明该指标的警戒限、行动限、 平均线、法规限度或企业标准限度。
统计其在样本中所占的百分比
此类数据主要是指定性检测或监控的 结果，如阴性、阳性、合格、不合格 等。
2021/4/14
4.3 趋势分析方法
•数值型 数据
2021/4/14
各质量参数警戒限与行动限具体值的设置必须符合该产品的企业注册标准，以
法、公差限值法等。
阀值法：直接取0.95分位数，例如微生物数据。将所有数据排序
03
，取其0.95分位数作为警戒限，取其0.99分位数作为行动限，若
该数为整数，则取此数为限。若不为整数，数值取较小邻近值。
公差限值法：即根据标准值的百分比限度作为警戒限和行动限。
单侧和双侧统计方式均可用于趋势分析。如CQA、CCP、CPP值为接受点或双
2021/4/14
1.趋势分析的概念及意义 2.相关法规要求 3.趋势分析范围及指标 4.武汉公司趋势分析执行情况 5.常见趋势分析方法
2021/4/14
3.1 趋势分析范围
对工艺参数、分析结果等内容汇总分析
• 原辅材料、内包装材料验收、检验质量； • 中间品、成品及稳定性试验样品的检定结果； • 参考标准品检定结果； • 关键工艺参数； • 环境监测； • 工艺用水； • 动物质量； • 质量管理指标（不符合性的趋势分析、CAPA系统的运行情况）。
段、对于工艺研发及质量提升可以发现不良或进 一步优化的趋势，进而调整技术思路或方法，达 到解决技术问题的目的。
• 质量源于设计：工艺路线、CPP CQA
2021/4/14
1.趋势分析的概念及意义 2.相关法规要求 3.趋势分析范围及指标 4.武汉公司趋势分析执行情况 5.常见趋势分析方法
2021/4/14
提交数据
数据收集，初步分析
各种检测数据
日常监控
生产科室
▪ 负责评估关键工艺参数输出结果，并 对确认的关键工艺参数输出结果开展 数据收集和初步分析。
▪ 负责关键控制参数的界定与评估，并 对确定的关键控制参数开展数据收集 和初步分析。
数据收集，初步分析
关键工艺参数，关键控制参数
日常监控
4.3 趋势分析方法
• 目的：利用控制图分析过程的稳定性，对过程存在的异常 因素进行预警；
▪ 负责收集其他部门、科室提供的周期 性趋势分析数据与资料。
数据核对
数据录入
是否建立警戒限、行动限
是 趋势判断
否
建立 警戒限、行动限
符合 质量稳定
2021/4/14
警戒限、行动限 通知
不符合
启动调查、CAPA
质量控制室
▪ 负责对检测数据（中间品、成品、稳 定性考察）及时录入和初步分析。
▪ 并按时提交生产部门和QA进行趋势 分析
年度生产周期的全部合格数据分析结果制定，新上市产品和年度生产批次较少
01
的产品，以最近6批生产的全部合格数据分析结果制定。
当数据符合正态分布，可采用警戒限以算数平均值±2个标准偏差计
02
算；行动限以算数平均值±3个标准偏差计算。若以标准偏差计算出
的警戒限或行动限超出标准限，则应考虑依据其他方法制定，如阀值
5.1 统计过程控制
统计过程控制（Statistical Process Control. SPC）
• 定义：主要是指应用统计分析技术对生产过程进行实时监 控，科学的区分出生产过程中产品质量的随机波动与异常 波动，从而对生产过程的异常趋势提出预警，以便生产管 理人员及时采取措施，消除异常，回复过程的稳定，从而 达到提高和控制质量的目的。