3.临床科研设计——随机对照试验

• 7.相互对照 • 是一种不另设对照，而是将几种处理因素互 为对照或几个试验组相互比较的方法。例如 ，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病 的对照。这种对照只能在已知几种治疗方案 均有效、需要比较哪种更好时应用。 • 8.复合处理对照 • 是在对试验组与对照组均给予一种基础处 理因素之外，试验组再加上新处理因素， 以观察新处理因素的效应，属于实验对照 的范围。
• 临床研究不同于动物实验，它研究的对象是人， 人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观 因素会导致试验结果产生偏倚。试验中有更多的 外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性、 依从性等。 • 临床试验也有别于临床治疗，临床治疗是根据每 一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案 ，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种 新的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个 共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试对 象均按同一方案进行治疗或处理。
临床科研设计(3) ——随机对照试验
季聪华
随机对照试验
• 随机对照试验的基本概念 • 随机对照试验的基本原则 • 随机对照试验三要素的设计 • 随机对照试验的统计分析 • 随机对照试验的其它类型
随机对照试验的概念
• 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是在 人群中进行的、前瞻性的、用于评估医学干预措施效果的 实验性对照研究。 • 它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的 干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间 重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作 用或效果的差别。 • 除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐 匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随 机分组分析等降低偏倚的措施。 • 随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可 靠的科学方法。
均衡原则
均衡指试验组与对照组(或相互比较的组)之间非 处理因素的相同或相近。 均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性 或可比性，提高结论的真实性。 临床研究的主要非处理因素为：年龄、性别、病 情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、 经济条件、初始病情等； 随机原则可以部分解决均衡问题，在小样本情况 下还需结合配对、分层、区组等措施来实现。 在贯彻均衡原则的时候，除了做好随机以外，很 重要的一点是对基线资料的收集与评价。
• 5.历史对照 • 又称文献对照、潜在对照或回顾对照。是 以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为 试验组。 • 6.自身对照 • 自身对照是在同一受试对象的不同时间、不 同部位或对称部位、不同器官采取不同处理 措施的对照，对其效果进行观察和对比分析 。自身对照的特点是既节省病例数，又易控 制实验条件，因此很适合有些不便于另设对 照组的中医临床研究。一般用于慢性疾病， 如高血压、神经系统性疾病。
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分层随机法
分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合 太多且病人收集有一定困难。
分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随
机或区组随机 。
分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪
一层，然后根据该层的随机表安排。
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•一段分层区组随机的SAS代码
data hhh; input strata; do hosp=1 to strata; input n b; do i=1 to n/b; do j=1 to b; r=uniform(20120408); output;end;end;end; cards; 2 150 6 150 6 ;run;
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中 对象编号 排序 组别 1 1 2 9 3 7 4 10 5 4 6 2 7 5 8 6 9 8 10 3 随机数字 13 92 66 99 47 24 49 57 74 32 甲 乙 乙 乙 甲 甲 甲 乙 乙 甲
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区组随机法
区组：将受试对象进行划分，由若干特征 相似的对象组成，如同一段时间入院的患 者，体重相近的患者。 • 区组随机：每个区组内的受试对象进行随 机分组。 区组的长度：一个区组中的对象数目，一 般是组数的倍数。 区组大小可变：过小---容易预测；过大--中期分析时造成区组断裂。
区组 对象编号 随机数字 随机数顺序 组别 1 22 2 B 1 2 17 1 A 3 68 3 C 4 65 1 A 2 5 81 3 C 6 68 2 B 7 95 3 C 3 8 23 1 A 9 92 2 B 10 35 2 B 4 11 87 3 C 12 22 1 A
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分层随机法
分层：将总体按某种特征划分为若干个组别 、类型或区域等次级。 分层目的：使某些对结果影响较大的因素在 各组分布尽可能相同（均衡）。 基本思想：对各层分别制作随机分配表 一般用于各层样本量比较大 分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、 中心等。
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区组随机法的优缺点：
优点：保证组间的病例数相等 ，而且条件相似， 缩小了组间差别，实验效率提高了。
• 缺点：①每个区组内的人数不宜过多； • ②如果随机方法实施不当，则前几个病 例分配后，最后一个病人的分配方法可 被泄漏。
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以三种处理为例：
对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分 别对应ABC组
•一段分层区组随机的SPSS代码
input program. Loop #i=0 to 71. Compute x=rnd(#i/8+0.5). end case. End loop. End file. End input program. execute. compute ii=uniform(1). rank variables=II by x. execute. Recode rii (1=1) (2=1) (3=1) (4=1) (5=2) (6=2) (7=2) (8=2) into group. Execute.
随机对照试验的基本原则
• 伦理性与科学性 • 科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲 法等原则。
伦理性 • 临床试验应优先考虑到人的利益以及相关 伦理道德的问题，必须符合《赫尔辛基宣 言》和国际医学科学组织委员会颁布的《 人体生物医学研究国际道德指南》的道德 原则，即公正、尊重人格、力求使受试者 最大限度收益和尽可能避免损害。必须得 到有关药品监督管理部门或所在医疗单位 伦理委员会的批准，同时得到受试对象或 其家属、监护人的知情同意。
对照4
对照5
处理因素
研究对象 ？ =
效应指标
研究对象A
研究对象B
非处理因素
随机、均衡原则
随机原则
•是指采用随机的方式，使每个受试对象 均有同等的机会被抽取或分配到实验组和 对照组。
• 随机抽样 • 随机分组 • 实验顺序随机
随机分组的作用
1、避免主观因素的参与 2、控制系统的误差 3、对于实验中意想不到的因素起平衡作用 4、随机化是统计推断的基础
• 1.空白对照 • 即对照组不施加任何处理因素。多用于动 物实验，不宜用于临床疗效研究。 • 2.实验对照 • 指对照组不施加处理因素，但施加某种与 处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹 杂重要的非处理因素，对实验效应产生影 响时宜采用此法。
• 3.安慰剂对照 • 安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大 小、颜色、重量、气味和口味等都与研究 药尽可能相同或相似，但不含有任何药理 活性物质的制剂。 • 4.标准对照 • 即采用目前标准的、公认的、通用的方法 作对照。在评价某新药的疗效时，为不延 误患者的治疗，对于急性病、危重病和有 特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被 公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药 物作标准对照。
基线
• 基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情 况，包括各组的人口学资料和临床特征指标。基 线资料包括病人一般资料、病史询问、体格检查 和实验室检查数据。按照研究性质与病种的不同 要求，所测定的基线资料数据不仅限于具体数值 ，也可按不同因素分类后的等级：如病情的轻、 中、重，或按经济收入分成的经济等级，或是否 暴露于非研究因素的危险因素等级等。
先分型后分组
• 其实质是同时开展了K个随机对照试验，需要的样 本量相对较大。这种方法的主要适用条件是：① 各分型的分布大致均衡，每一分型都能观察到足 够多的病例。②各分型的处理因素（治疗措施） 差别较大，一般不能用一套统一的诊疗方案加以 概括。
先分组后分型
• 其实质是仅仅进行了1个随机对照试验，分型的处 理只是叠加了一个证型分布调查。这种方法的主 要适用条件是：①各分型的分布不均衡，有些证 型不能观察到足够多的病例。②各型的处理因素 （治疗措施）差别不大，一般能用一套统一的诊 疗方案加以概括。
随机分配方案的隐藏
有研究发现未隐藏分配方案或分配方案隐 藏不完善的试验，常常夸大治疗效果 30%~41% 。 在开放性研究中，应先签署知情同意、确 定参加研究后，再获知分组方案。
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中医临床研究的随机分组策略
• 随机化是保证试验组和对照组之间非处理因 素均衡一致的主要手段。 • 中医临床研究往往会出现同一疾病多种证型 的情况，给随机化分组带来一定的复杂性。 • 在多证型中医临床研究中，需要考虑病人入 组时先分型还是先分组的问题，根据研究目 的和处理因素情况的不同，可有2种随机化 的策略：先分型后分组、先分组后分型。
随机对照临床试验的基本原理
结局+ 试验组
结局事件不发生 结局－
目标 人群
样本
随 机 分 组
处理因素 随访观察
结局事件发生
结局+
对照组
结局事件不发生
结局－
平行组对照示意图
随机对照试验
• 随机对照试验的基本概念 • 随机对照试验的基本原则 • 随机对照试验三要素的设计 • 随机对照试验的统计分析 • 随机对照试验的其它类型
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随机分组的原则
医生和患者不能事先知道或决定患者 将分配到哪一组接受治疗。 医生和患者都不能从一个患者已经进 入的组别推测出下一个患者将分配到 哪一组。 每个实验对象分配到不同处理组的机 会相同。
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•
随机≠随便 – 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 – 医生的选择性：对病人分组 – 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性 别等 – 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各 组差异不符合概率论和统计学原理，使统 计学检验结果无效
data iii;set hhh; number=_n_; proc rank out=jjj; ranks r_rank;var r; by hosp i; data kkk;set jjj; if r_rank<=b/2 then group='A'; else group='B'; proc print noobs; VAR hosp r r_rank number group; run;
中医临床研究设计常见的对照形式
对照 试验组 对照组
对医药治疗手段A+ 西医治疗手段 中医药治疗手段A+ 西医治疗手段 中医药治疗手段A+ 西医治疗手段
西医治疗手段
中医药治疗手段B 中医药治疗手段B+ 西医治疗手段 安慰剂+ 西医治疗手段 西医治疗手段
科学性
• 科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：
–随机 –对照 –均衡 –重复 –盲法
处理因素 非处理因素
研究对象
效应指标 解释专业问题
处理因素
研究对象
效应指标
研究对象A 处理因素 + 非处理因素
研究对象B 非处理因素
对照原则
对照原则
• 对照即在研究过程中，确立可供相互比较的 组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别 处理因素与非处理因素的差异，消除和减小 实验误差，提高研究结果的真实性和可靠性 。对照的种类有很多，可根据研究目的和内 容加以选择。
常用的随机分组方法
简单随机法（完全随机法） 区组随机法 分层随机法
动态最小随机法
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简单随机法
又称完全随机，是不考虑其他因素情况 的最基本的一种随机方法。 通过随机数字表、计算机软件生成等方 法产生随机数，然后根据随机数的奇偶 、秩次大小等，决定分组组别。
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• 排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组