包括随机盲法对照临床试验药物
药物临床试验的常见问题20100812
3.伦理委员会 各单位对GCP的理解不一，执行保护受试者权 益的尺度存在差异 部分单位EC成员中缺乏几位真正掌握GCP又具 较高学术水平的专家 成员未经培训或培训不规范，成员未承担研究 人员的伦理培训责任 跟踪检查管理缺如或不足，大多仅限于严重不 良事件的审查，年度审核极少，试验结果评估 几乎未执行 力争尽快设置社会伦理委员会，加强伦理委员 会的自身建设
4.不同申办者同一品种的试验数据相互套用 不允许同时进行同一药物的二个申办者的 产品的临床试验 5.知情同意书代签（由研究者在未取得知情 同意的情况下伪造受试者的签名） 监查员/管理机构质控人员定期核查
3.注射剂类药物临床试验一律执行双盲设计 一次或少数几次给药评价的药物可采用第三方 不盲的设计 例：麻醉药、溶栓药 多次给药评价的药物则不宜采用上述方法 除注射剂类药物和安慰剂对照时可执行双盲设 计外，和阳性药对照均不可能真正做到双盲
4.注射剂类药物和阴性药物对照，设计长期 多次给药，因为阴性药物组受试者只有弊 而无利，违反伦理学原则。 例：甲状旁腺激素（PTH） 白介素-1（IL-1）拮抗剂 有明确客观评价指标的药物可和口服给药 的阳性药物对照，不设盲
4.多数“机构”未设质控人员 应尽快设立 5.档案管理不到位，空间不规范，部分资料 丢失 限时改进
七、监查员
1.部分项目无监查员 不接受无监查员的项目 2.部分监查员监查频度不够，主要关心试验 进度。未针对受试者入选/排除标准和知 情同意书签署的复核、CRF填写的核查、 试验药物管理的监查、严重不良事件的报 告等环节进行有效工作 加强监查员培训
医学药物临床试验学知识点
医学药物临床试验学知识点药物临床试验是评价药物安全性和有效性的一项重要方法，对于药物的研发和应用具有至关重要的意义。
本文将介绍医学药物临床试验学的一些基本知识点，包括试验设计、试验阶段、试验对象、试验指标等。
一、试验设计1. 随机对照试验：将研究对象随机分成试验组和对照组，进行比较研究。
常见的随机对照试验包括平行设计、交叉设计和多中心设计等。
2. 盲法：实施试验过程中，使参与者、研究者或评价者对试验组和对照组的干预或评价结果不知情，以减少主观偏见的影响。
常见的盲法包括单盲、双盲和三盲等。
3. 平行设计：试验对象分为两个独立的组，分别接受不同的处理，通常进行药物疗效的比较。
4. 交叉设计：试验对象在一段时间内接受一种处理，然后在另一段时间内接受另一种处理，以对比两种处理的效果。
二、试验阶段1. 目标设定阶段：确定试验的目标和研究问题，制定试验方案，明确试验的主要目的和终点指标。
2. 试验操作阶段：按照试验方案进行试验实施，包括试验对象的招募、分组、干预措施的实施以及数据的收集和管理等。
3. 数据分析阶段：对试验数据进行统计学分析，评估干预措施的效果和药物的安全性和有效性。
4. 结果解读阶段：根据数据分析结果，对试验的结局进行解读，并进行药物的风险评估和临床应用建议等。
三、试验对象1. 人体试验对象：进行药物临床试验的主要对象是人类，包括健康志愿者和患者等。
试验前需要经过伦理委员会的审查和批准，确保试验的安全性和道德性。
2. 动物试验对象：在药物临床试验之前，通常需要进行动物试验，验证药物的毒性和药效等。
四、试验指标1. 主要终点指标：反映药物疗效的主要指标，常见的主要终点指标包括生存率、疾病缓解率、症状改善率等。
2. 临床症状指标：用于评估药物的临床效果，如疼痛缓解程度、生活质量改善等。
3. 安全性指标：评估药物的安全性，包括不良反应发生率、严重不良事件等。
4. 次要终点指标：补充评估药物效果的指标，如生物学标志物的变化、实验室指标的改善等。
临床试验中的对照组
临床试验中对照组的有关问题我国国家食品药品监督管理局2007年10月1日公布的《药品注册管理办法》规定：Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。
其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，并为Ⅲ期临床试验研究设计、给药方案、剂量等的确定提供依据。
Ⅱ期临床试验可以根据具体的研究目的，采用多种设计形式，包括随机盲法对照临床试验。
Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。
其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
这里两次提起随机盲法对照试验。
本文将对临床试验中的对照组的有关问题进行讨论。
一. 对照的必要性和设计类型比较性研究是临床试验的重要方法。
为了说明新药的疗效和安全性，必须选择一个可供参照、比较的对象，即对照药。
设立对照药可以科学、定量地判断，受试者在疗效与安全性方面的获利有多少是来自于试验药物。
在临床试验中，习惯将接受对照药治疗的受试者人群称为对照组，接受新药治疗的受试者人群称为试验组。
对照的设计类型有平行组设计和交叉设计。
平行组设计是临床试验中最常采用的设计类型，可以设置一个或多个对照组，试验组也可设计多个剂量，完全取决于试验方案。
交叉设计是受试者在试验的不同试验阶段，分别接受不同的药物。
交叉设计是将自身比较和组间比较的设计思路相结合的一种设计方法，既可以控制个体间的差异，又能减少受试者人数。
最简单的交叉设计是2×2形式，即：受试者在两个试验阶段分别接受对照药和试验药。
至于受试者在哪个阶段接受哪种药物则随机确定。
2×2交叉设计的临床试验，需要经历四个试验过程：准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶段。
由于在两个试验阶段，受试者将接受不同的药物，为避免前一阶段药物对后一阶段药物的影响（延滞效应），交叉设计的临床试验必须安排足够长的洗脱期、或采取有效的洗脱手段，以消除延滞效应。
2018年《药事管理与法规》试题含答案(二十六)(西藏自治区)
根据《医疗用毒性药品管理办法》，关于医疗机构使用医疗用毒性药品的说法，正确的是
A毒性药品的年度生产计划由国家药品监督管理部门批准
B生产企业按批准的计划生产
C由医药专业人员负责配制和质量检验
D每次配料必须2人以上复核
【答案】A
【解析】
毒性药品年度生产、收购、供应和配制计划，由省、自治区、直辖市医药管理部门根据医疗需要制定，经省、自治区、直辖市卫生行政部门审核后，由医药管理部门下达给指定的毒性药品生产、收购、供应单位，并抄报卫生部、国家医药管理局和国家中医药管理局。生产单位不得擅自改变生产计划自行销售。药厂必须由医药专业人员负责生产、配制和质量检验，并建立严格的管理制度。严防与其他药品混杂。每次配料，必须经二人以上复核无误，并详细记录每次生产所用原料和成品数。经手人要签字备查。所有工具、容器要处理干净，以防污染其他药品。标示量要准确无误，包装容器要有毒药标志。
【答案】D
【解析】
公民、法人或者其它组织认为具体行政行为侵犯其合法权益，可以自知道该具体行政行为之日起60日内提出行政复议申请。行政复议机关收到行政复议申请后，应在5日内进行审査。
根据《疫苗流通和预防接种管理条例》，下列关于疫苗流通管理的说法，正确的是
A药品零售企业不得零售第一类疫苗，可以零售第二类疫苗
பைடு நூலகம்
消费者权益争议解决的首选方式是
A与经营者协商和解
B提请仲裁
C向有关行政部门投诉
D向人民法院提起诉讼
【答案】A
【解析】
争议解决的途径包括：①与经营者协商和解，是消费者权益争议解决的首选方式；②请求消费者协会或者依法成立的其他调解组织调解；③向有关行政部门投诉；④提请仲裁；⑤向人民法院提起诉讼；司法审判具有权威性、强制性，是解决各种争议的最后手段。
中南大学湘雅三医院药物临床试验培训考卷答案及常见错误分析
中南大学湘雅三医院药物临床试验培训考卷答案及常见错误分析中南大学湘雅三医院2008年药物临床试验知识培训考试参考答案科室: 姓名: 分数: 一、填空题:(30分)1( 目前采用的GCP是 2003 年颁布实施的，基本原则是科学和伦理。
2( 除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施(如停药、降低剂量和对症治疗)的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常，称为重要不良事件。
3( 药物临床试验质量管理规范、病例报告表和标准操作规程的英文缩写分别为GCP 、CRF 和 SOP 。
4(药品注册是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的有效性、安全性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。
5(?期临床试验是治疗作用初步评价阶段;?期临床试验是治疗作用_确证_阶段，试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
6(属注册分类1和2的新药做临床试验的最低病例数(试验组)一般要求:I期为20,30 例，?期为 100例，?期为 300 例，?期为 2000 例(避孕药除外)。
7( 合同研究组织(CRO) (中英文均需写)是一种学术性或商业性的科学机构，申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须做出书面规定。
8(伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少 5 人组成，并有不同性别的委员。
9(药物临床试验的对照包括: 空白对照、安慰剂对照、阳性药物对照、剂量对照。
10(试验方案的内容包括(至少填写10项):试验题目、试验目的、试验背景、申办者的名称和地址、病例数、研究者的姓名、资格和地址、试验设计的类型、入选剔除标准。
11. 保护受试者权益的基本措施有: 伦理委员会、知情同意书。
二、是非题:(1分×16)1( 临床试验前准备的必要条件之一是所有受试者均已签署知情同意书。
药物临床试验方法学
药物临床试验方法学
药物临床试验方法学是指指导药物临床试验（包括药效、安全性、剂型、用量等方面）的一系列方法和原则。
它关注如何设计、实施和分析药物临床试验，以获得可靠的试验结果。
以下是一些常见的药物临床试验方法学：
1. 随机化：将参与试验的患者或志愿者随机分配到接受药物治疗或安慰剂（或其他对照组）的组别，以减少偏倚和提高试验的可比性。
2. 盲法：试验的参与者、治疗者和评估者（如研究人员）不知道参与者接受的是药物治疗还是对照组，以减少主观偏倚。
3. 并行设计：将参与试验的患者或志愿者分为两个或多个组别，每个组别接受不同的治疗，在相同时间段内进行观察和比较。
4. 交叉设计：参与试验的患者或志愿者在一段时间内接受一种治疗，然后在另一段时间内接受另一种治疗，以观察和比较不同治疗方案的效果。
5. 样本量计算：根据试验目标和统计学原理，计算需要的样本量，以确保试验具有足够的统计功效。
6. 数据收集和统计分析：采集参与试验者的相关数据，并使用适当的统计方法对数据进行分析，以评估药物的药效和安全性。
7. 试验伦理：确保试验过程符合伦理原则，保护参与者权益和安全，并获得合适的伦理批准。
药物临床试验方法学的目标是确保试验结果的可靠性、有效性和可推广性。
2020药物临床试验质量管理规范GCP考试真题及答案(2套)
2020药物临床试验质量管理规范GCP考试真题及答案(2套)1.除了SUSAR外，其他SAE不需要报告给伦理委员会的原因是，它们可能与试验干预无关，因此伦理委员会不需要关注。
预期与试验干预相关的SAE已经在伦理初始审查中确认过该风险是可以接受的。
非预期与试验干预相关的SAE被定义为SUSAR。
2.知情同意书必须包括试验目的、试验预期的受益和可能发生的风险以及研究者的专业资格和经验。
然而，参加该试验的预计受试者人数不是必需的内容。
3.源数据的修改最重要的是应当留下痕迹，以便追溯修改的原因和时间。
此外，源数据的修改应当及时进行，以避免数据不准确或丢失。
4.研究者应当熟悉本规范并遵守国家有关法律和法规，具备试验方案中所需要的专业知识和经验，熟悉申办者提供的试验方案、研究者手册和试验药物相关资料信息。
然而，研究者不需要是伦理委员会委员。
5.试验的记录和报告应当符合以下要求：以患者为受试者的临床试验，相关的医疗记录应当载入门诊或者住院病历系统；研究者和临床试验机构应当首选使用具备建立临床试验电子病历的信息化系统；相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹。
6.临床试验的质量管理体系应当涵盖临床试验的全过程，包括临床试验的设计、实施、监查、记录、评估、结果报告和文件归档。
7.研究者提前终止或者暂停一项临床试验时，不需要通知受试者。
然而，临床试验机构、专业学会和伦理委员会应当被通知。
8.源数据指临床试验中的原始记录或者核证副本上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果和用于重建和评价临床试验所需要的其他相关活动记录。
根据临床试验方案采集填写的病例报告表中的数据也属于源数据。
9.无行为能力的受试者的知情同意书必须由监护人签署。
10.临床试验的统计学设计应当根据对照组的选择和产品特点确定设计，而不是由申办方自主选择采用何种设计。
所有临床试验也不一定都适合采用非劣效设计。
试验方案中应当考虑统计学设计的相关因素。
总的来说新药的研发分为两个阶段
总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。
这两个阶段是相继发生有互相联系的。
区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。
所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。
研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。
一、靶标的确立确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。
药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。
作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。
以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。
目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。
一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。
这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。
二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。
例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。
二、模型的确立靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。
通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。
一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。
可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。
近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。
三、先导化合物的发现新药研制的第三步是先导化合物的发现。
所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。
临床试验的原则和方法——新药临床试验的分期和主要内容
临床试验的原则和方法——新药临床试验的分期和主要内容一、新药临床试验方案设计要求1．遵守有关的法规体系临床试验应遵守有关法规和指南，如药品管理法、药品注册管理办法、新药审批办法、药品临床试验管理办法(附3)等。
同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》(附4)和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。
法规是履行法律，具有强制性、比法律更具体、具可操作性；指南比法规更详细具体、与法规保持一致，但指南的要求是非强制性的。
2．试验方案的制定试验方案依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定。
实例见附录2：莫沙必利治疗功能性消化不良双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验二、新药临床试验的分期和主要内容新药临床通常分为4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例数也不尽相同，表2列出了4期新药临床试验的主要内容和特点。
1．新药临床I期为初步的临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室研究、试管实验与动物实验基础上，将新疗法开始用于人类的试验。
目的在于了解剂量反应与毒性．进行初步的安全性评价，研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。
受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象。
方法为开放、基线对照、随机和盲法。
一般受试例数为20至30例。
2．新药临床II期主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。
一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。
通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。
我国现行法规规定，试验组和对照组的例数都不得低于100例。
需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。
要根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全性指标。
选择指标时，应注意其客观性、可靠性、灵敏度、特异性、相关性和可操作性。
参照临床前试验和Ⅰ期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案。
药事管理
药事管理的概念：为了保证公民用药安全、有效、经济、合理、方便、及时，国家依照宪法通过立法，政府依法通过施行相关法律、制定并施行相关法规、规章，药事组织依法通过施行相关的管理措施，对药事活动施行的必要的管理，其中也包括职业道德范畴的自律性管理。
国家对药事管理要法制化、科学化、规范化。
（三化）目的：保证用药安全、有效、经济、合理、方便、及时，维护人民身体健康和用药的合法权益，不断提高药事组织的经济、社会效益水平。
意义：1.对于公众的意义：药事管理是保障公民用药安全、有效、经济、合理、方便、及时和生命健康的必要和有效的手段。
2.对于国家的意义：保护公民健康是宪法规定的国家责任。
3.对于药事组织的意义：宏观药事管理为药事组织的微观药事管理提供了法律依据、法定标准和程序。
药事管理的研究内容：药事管理分为宏观管理和微观管理。
宏观药事管理（国家和政府立法、监督环节管理）包括：①药品监督管理②基本药物管理③药品储备管理④药品价格管理⑤医疗保险用药与定点药店管理。
微观药事管理（药事组织内部经营管理）：①药品研究与开发质量管理②药品生产质量管理③药品经营质量管理④药学服务质量管理⑤药品储藏管理⑥药品价格管理⑦医疗保险用药销售管理药事管理学科的概念：药事管理学是药学科学与社会科学(法学、管理学、社会学、经济学) 相互交叉渗透而形成的药学类边缘学科，是研究药事管理活动的基本规律和方法的科学。
药事管理学科的研究内容：1．药事管理体制2．药品与药品监督管理3．药品法制管理4．药品研究管理5．药品生产、经营管理6．药品使用管理7．特殊管理药品的管理8．药品包装管理9．药品价格和广告的管理10．药品知识产权保护11．药学技术人员（药师、执业药师）管理药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。
药品质量是指药品(能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求)的安全性、有效性、稳定性、均一性以及物理、化学、生物药剂学等指标符合规定标准的程度。
浅谈药物人体试验进程和受试者的安全保障
浅谈药物人体试验进程和受试者的安全保障5140719017胡益恺2016/4/28在通过半个学期的学习后，我们了解到一种药物在投入市场，进行大规模生产之前，不仅仅要在动物身上进行长期的试验，还要进行长达数年的人体试验，只有在药物人体试验中达到了安全标准和有效疗效后才会得到批量生产的资格。
在这里我想在药物人体试验的试验进程以及如何从科学和法律两方面来对药物受试者的安全进行保障这两方面来进行初步的调研。
1 试验进程1．1招募受试者药物人体试验的第一步，就是招募受试者。
而招募合适的受试者在临床试验过程是至关重要的。
受试者的招募方式也必须考虑到尊重受试者的隐私；受试者要自愿参加，避免强制，从而不可以夸大试验的潜在收益，低估试验的预期风险，或让受试者感到对研究负有义务。
目前受试者的招募方式主要有一下两种：从临床医疗过程中直接招募和公开招募。
从临床医疗过程中直接招募受试者有两种情况，一是当病人的主治医生同时又是试验研究者，确定病人符合试验纳人标准，请求病人参加试验。
二是当病人的主治医生不是试验研究者，确定病人符合试验纳入标准，希望与研究者联系要求纳人病人。
在这样的情况下，主治医生应该首先询问病人是否愿意医生与研究者联系，并且尊重病人的意愿。
临床直接招募存在一定程度的潜在强迫和冲突。
受试者可能不愿意参加其主治医生进行的试验，但是他们可能又会感到拒绝其主治医生很困难。
公开招募以公开、书面的方式邀请受试者参加临床试验，而不是以个人股东的方式招募，这样可以将强迫或不正当的可能性降到最小。
而在公开招募的过程中，我们要注意的是广告等招募材料禁止在没有解释临床研究是试验性的前提下使用“新治疗”或“新药”这样的用语，因为这些用语可以导致试验受试者误认为他们将接受被证明有效的新产品；不应该承诺“免费医疗”，承诺免费医疗对经济困难的受试者可能是一种强制; 可以说明会给予受试者补偿，但是不应该强调报酬或报酬的大小。
1．2 I期临床试验I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。
《新药审批办法》全文
《新药审批办法》全文根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施办法》的规定，为规范新药的研制，加强新药的审批管理，制定本办法。
以下是小编收集的《新药审批办法》，仅供大家阅读参考!《新药审批办法》全文第一章总则第一条根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施办法》的规定，为规范新药的研制，加强新药的审批管理，制定本办法。
第二条新药系指我国未生产过的药品。
已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦接新药管理。
第三条国家药品监督管理局主管全国新药审批工作。
新药经国家药品监督管理局批准后方可进行临床研究或生产上市。
第四条凡在中华人民共和国境内进行新药研究、生产、经营、使用、检验、监督及审批管理的单位或个人，都必须遵守本办法。
第五条国家鼓励研究创制新药。
第二章新药的分类第六条新药产审批管理的要求分以下几类：一、中药第一类：1. 中药材的人工制成品。
2.新发现的中药材及其制剂。
3.中药材中提取的有效成分及其制剂。
4.复方中提取的有效成分。
第二类：1.中药注射剂。
2.中药材新的药用部位及其制剂。
3.中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。
4.中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。
5.复方中提取的有效部位群。
第三类：1.新的中药复方制剂。
2.以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。
3.从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。
第四类：1.改变剂型或改变给药途径的制剂。
2.国内异地引种或野生变家养的动植物药材。
第五类：增加新主治病证的药品。
二、化学药品第一类：首创的原料药及其制剂。
1.通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂。
2.天然物质中提取的或通过发酵提取的有效单体及其制剂。
3.国外已有药用研究报道，尚未获一国药品管理当局批准上市的化合物。
第二类.1.已在国外获准生产上市，但未载入药典，我国也未进口的药品。
2·用拆分、合成的方法首次制得的某一已知药物中的光学异构体及其制剂。
2020年执业药师《药事管理与法规》：第三章 药品研制和生产管理
第三章 药品研制和生产管理 大纲解析①药品研制过程与质量管理规范②药品注册申请1.药品研制与注册管理③药品审评审批2.药品上市许可持有人药品上市许可持有人制度内容①药品生产许可3.药品生产管理②药品生产质量管理与风险管理①药品不良反应报告和处置②药品重点监测4.药品不良反应报告与监测管理③药品不良反应与控制①药品召回与分类5.药品召回管理②药品召回的实施与监督管理第一节 药品研制与注册管理 一、药品研制过程与质量管理规范 （一）药物非临床安全性评价质量管理规定 1.药物临床前研究的内容 主要包括药物的合成工艺、提取方法等 2.药物临床前安全性评价研究必须在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室完成。
安全性评价的初步目的：是通过“毒理学试验”对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的安全性。
（二）药物临床试验的规定和质量管理要求 1.药物临床试验的内容和基本要求 药物临床试验是指要以药品上市注册为目的，为确定药物安全性与有效性在人体开展的药物研究。
药物临床试验应当在具备相应条件并按规定备案的药物临床试验机构开展。
其中，疫苗临床试验应当由符合国家药品监督管理局和国务院卫生健康主管部门规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。
（1）严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP） （2）临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
新药在批准上市前①应当完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验②例外：经批准可仅进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验或仅进行Ⅲ期临床试验新药在批准上市后应当完成Ⅳ期临床试验 （3）四期临床试验的目的和基本要求 Ⅰ期临床试验—初步的临床药理学及人体安全性评价试验；观察人体对新药的耐受程度和药代动力学，为给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验—治疗作用初步评价阶段，初步评价治疗作用和安全性；为给药剂量提供依据；如随机盲法对照试验。
Ⅲ期临床试验——治疗作用确证阶段；进一步验证药物的治疗作用和安全性，为药品注册申请的审查提供充分依据；实验结束—申请—发给新药证书、批准文号。
2019执业药师考试《药学管理与法规》复习：药品研制具体阶段
2019执业药师考试《药学管理与法规》复习：药品研制具体阶段2019执业药师考试《药学管理与法规》复习：药品研制具体阶段第一个阶段是临床前研究阶段，主要包括新活性成分的发现与筛选，并开展药理药效研究和毒理实验（安全性评价试验）；第二个阶段是新药的临床试验。
第三个阶段是生产和上市后研究。
Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
病例数为20～30例。
Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评价阶段。
其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
病例数应不少于100例。
Ⅲ期临床试验是治疗作用确证阶段。
其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，zui终为药物注册申请的审查提供充分依据。
试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
根据不同的病种和剂型要求，病例数不得少于300例。
Ⅳ期临床试验是新药上市后的应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
病例数不少于2000例。
生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
一般为18～24例。
一般仿制药的研制需要进行生物等效性试验。
药物临床试验之双盲双模拟的药物准备及编盲
药物临床试验之双盲双模拟的药物准备及编盲双盲临床试验是指临床试验中受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查员、数据管理员、生物统计学人员都不知道治疗分配程序，即不知道受试者归入哪一个组别。
要保证双盲临床试验顺利完成的一个最基本也是最关键的环节就是临床研究用药物的编盲。
双盲双模拟技术为治疗药与对照药各准备一种安慰剂，以达到治疗组与对照组在用药的外观及给药方法上的一致。
这里介绍双盲双模拟临床试验的药物准备及药物编盲。
1 临床研究用药物编盲前的准备1.1 临床研究用药物又称试验用药品，包括临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。
安慰剂是一种模拟药物，其外观如剂型、大小、颜色、重量等都与试验药尽可能保持一致，不含有试验药物的有效成分。
1.2 临床研究用药物的准备根据《药品注册管理办法》（试行）中的规定，临床研究用药物的生产必须在符合《药品生产质量管理规范》(GMP)条件的车间制备。
生产的全过程必须严格按照GMP的要求进行。
药材及其辅料的采购、检验、审核放行，生产过程中的操作和监控，半成品及成品的检验、审核放行都必须有原始记录、批生产记录，并出具相应的检验报告书。
临床研究用药物可按国家食品药品监督管理局（SFDA）审定的药品标准自行检验，也可委托中国药品生物制品检定所或SFDA确定的药品检验所进行检验。
1.2.1 治疗药的准备根据临床研究方案中治疗药的用法用量、疗程及临床试验中的受试人数，确定治疗药的数量。
按SFDA批准的生产工艺研究资料中的处方及制法，计算投料量，在GMP车间进行生产，并按SFDA 审定的药品标准草案进行全检，并出具全检报告书。
1.2.2 对照药的准备根据治疗药的适应症、剂型、用法用量及疗程，选择符合要求的具有批准文号、上市销售、疗效确切的药物作为阳性对照药。
在选择中药对照药时，应考虑新药与对照药在功能和主治上的可比性，还要从便于设盲的角度加以选择。
在选择化学药作为对照药时，在适应病种上应具有可比性。
包括随机盲法对照临床试验药物
处理A 处理B 准备 阶段
处理B 处理A 洗脱 期 第二 阶段
第一 阶段
优点：可以控制个体间的差异，减少受试人数。
3） 析因设计（factorial design）：
通过试验用药品剂量的不同组合，对两个或多个试验用 药品同时进行评价。
处理因素A a1 处理因素B b1 a1 b1 b2 a1 b2
处理编码的产生 药品准备 标签与药盒准备： 应急信件的准备； 按处理编码对药物进行包装和编号； 处理编码和药品分装的编盲记录； 包装后药盒的分发；
盲底的保存；
应急信件与紧急揭盲； 盲态审核与揭盲规定。
1）处理编码的产生
用随机化方法写出受试者所接受处理的随机安排。
二、临床试验设计
临床试验设计的基本类型
临床试验设计的基本原则 多中心临床试验 盲法和双盲临床试验的操作步骤
2.1 临床试验设计的基本类型：
随机平行对照设计
交叉设计
析因设计 成组序贯设计
1） 随机平行对照设计：
受试者随机地分配到试验的各组，同时进行临床试验；
日本
2. 临床试验需要符合相关指导原则要求
《药品临床试验管理规范》(Good Clinical Practice, GCP) 是国内临床试验的重要指导原则。
人用药品注册技术国际协调会议(The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH).
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熟悉临床试验数据管理的基本程序；
掌握临床试验中的统计分析要求； 了解统计内容的报告与中英文表达。
一、临床试验前的必要准备
临床试验必须符合法规要求； 临床试验需要符合相关指导原则要求；
临床试验必须符合道德规范；
需要作哪些临床试验；
在哪里进行临床试验。
1.临床试验必须符合法规要求
药品监督管理部门的批准
临床试验设计
临床试验的概念
临床试验可定义为在人为的条件控制下，以特 定的患病人群和(或)健康人群为受试对象，以发 现和证实干预措施对特定疾病的治疗或预防、 诊断的有效性和安全性以及为证实其有效性和 安全性相关的药物吸收、分布、代谢证实 临床试验在新药的开发、研究和审批中所占有的特殊 地位。 如何使临床试验获得科学、可靠的结论，同时又最大 限度地保护受试者，这是临床试验所必需解决的命题。 临床试验必须遵循一定的原则、程序和方法。
日本
2. 临床试验需要符合相关指导原则要求
《药品临床试验管理规范》(Good Clinical Practice, GCP) 是国内临床试验的重要指导原则。
人用药品注册技术国际协调会议(The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH).
药物Ⅱ期临床试验
任务：为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提 供依据
目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全 性。 研究设计：可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包 括随机盲法对照临床试验。
药物III期临床试验
任务：为药物注册申请获得批准提供充分的依据
目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安 全性，评价利益与风险关系。
美国
Food and Drug Administration（FDA)
欧盟
The European Agency for The Committee for Directive 65/65/European the Evaluation of Proprietary Medicinal Economic Community Medicinal Products Products (CPMP) (EEC),1965 (EMEA) Ministry of Health and Welfare (MHW) Central Pharmaceutical Affairs Council (CPAC) and the Pharmaceutical and Medical Device Evaluation Centre (PMDEC) The Pharmaceutical Affairs Law, 1960
新药临床研究批件
地区 中国
管理当局 国家食品药品监督管理局
管理部门 国家食品药品监督管理局注 册司 Center for Drug Evaluation and Research（CDER）
主要法规 《中华人民共和国药品管 理法》 1984、 《药品注册管 理办法》2005 Food，Drug and Cosmetic Act， 1938； Code of Federal Regulations （CFR） title 21
3. 临床试验必须符合道德规范；
赫尔辛基宣言（世界医学协会，1964）
伦理委员会 知情同意书
4. 需要作哪些临床试验
I期临床试验： Ⅱ期临床试验： Ⅲ期临床试验： Ⅳ期临床试验：
临床药理学、人体安全性评价 有效性、安全性 有效性、安全性 疗效、不良反应
药物I期临床试验
任务：对新药进行初步的临床药理学及人体安全性评价试 验，包括人体耐受性试验和人体药物代谢动力学测定。 目的：为新药Ⅱ期临床研究确定合适的剂量，为用药间隔 和疗程方案提供依据。
多个对照组 多个剂量组 优点：贯彻随机化的原则，有效地避免非处理因素对观测结果 的影响，增强试验组和对照组的均衡可比性，控制或降低试验 误差和偏性，更重要的是满足统计学假设检验的要求。
2） 交叉设计（cross-over design）：
每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接 受指定的处理（试验药或对照药）
研究设计：具有足够样本量的随机盲法对照试验。
药物IV期临床试验
申请人自主进行的应用研究阶段
目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应； 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进 给药剂量等。
5. 在哪里进行临床试验
国家药品临床试验机构：具有药物临床试验资格 的机构
数量不等的具有资格的专业，详细信息可以从国 家食品药品监督管理局获得。
临床试验设计
临床试验前的必要准备； 临床试验设计； 临床试验方案； 临床试验病例报告表； 临床试验数据管理；
临床试验统计分析； 临床试验总结报告； 结果报告； 案例辨析； 电脑试验；
目的要求
了解与临床试验设计有关的法规、指导原则和伦理学要求； 了解临床试验方案的主要内容； 了解临床试验总结报告中的主要内容； 熟悉临床试验设计的分期； 掌握临床试验设计的特点、基本类型和原则；
处理A 处理B 准备 阶段
处理B 处理A 洗脱 期 第二 阶段
第一 阶段
优点：可以控制个体间的差异，减少受试人数。
3） 析因设计（factorial design）：
通过试验用药品剂量的不同组合，对两个或多个试验用 药品同时进行评价。
二、临床试验设计
临床试验设计的基本类型
临床试验设计的基本原则 多中心临床试验 盲法和双盲临床试验的操作步骤
2.1 临床试验设计的基本类型：
随机平行对照设计
交叉设计
析因设计 成组序贯设计
1） 随机平行对照设计：
受试者随机地分配到试验的各组，同时进行临床试验；