《达托霉素临床应用专家意见》(2019)要点

《达托霉素临床应用专家意见》（2019）要点

全球范围内，革兰阴性杆菌是威胁患者安全的主要耐药菌，但革兰阳性球菌感染导致的治疗失败同样是临床难题。随着耐药革兰阳性球菌对糖肽类药物不敏感以及最低抑菌浓度不断高漂移，体外检测敏感而临床治疗失败的病例不断增多，临床上迫切需要有效的、新型抗菌药物用于救治革兰阳性球菌感染患者，特别是菌血症和心内膜炎患者。

达托霉素是一种新型环脂肽类抗生素，具有全新抗菌靶点和快速杀菌活性，可穿透生物膜，因其不导致菌体溶解，从而避免细菌内容物炎症介质释放引发的严重炎症反应，在治疗菌血症、感染性心内膜炎、复杂皮肤软组织感染等方面具有良好的临床应用价值。达托霉素已作为医保支付药物被纳入我国医保药物目录（2019版），用于有证据支持的金黄色葡萄球菌菌血症（含右心心内膜炎）患者的治疗。

1 革兰阳性球菌的治疗现状

1.1 革兰阳性球菌致病情况及预后

革兰阳性球菌主要包括葡萄球菌属、肠球菌属和链球菌属，可引起多种感染，如菌血症、感染性心内膜炎、皮肤和软组织感染、肺炎、中枢神经系统感染、骨关节感染、尿路感染、腹腔感染等。革兰阳性球菌所致感染预

后与菌种、致病性、感染部位以及治疗药物选择密切相关。如金黄色葡萄球菌引起的菌血症可发生于所有年龄组，病死率高达20％～30％；金黄色葡萄球菌引起的感染性心内膜炎病死率22％～66％，高于其他病原引起的感染性心内膜炎。

1.2 革兰阳性球菌耐药现状

细菌耐药威胁人类健康且增加公共卫生负担。世界卫生组织（WHO）指出，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）以及耐万古霉素肠球菌（VRE）是优先级关注的耐药细。在我国，耐药的革兰阳性球菌主要包括MRSA、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRC-NS）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）及耐大环内酯类肺炎链球菌（MRSP）。

1.3 常见革兰阳性球菌感染治疗药物

革兰阳性菌对氨曲南和多粘菌素天然耐药，对大环内酯类、林可酰胺类耐药率亦较高，目前临床常用绝大多数抗菌药物均具有抗革兰阳性球菌活性。

2 达托霉素药物特点

2.1 简介

达托霉素对革兰阳性菌，特别是MRSA、VRE和肺炎链球菌具有强大的杀菌作用。

2.2 作用机制

2.3 达托霉素抗菌谱

国内外研究均证明达托霉素对大多数临床分离革兰阳性菌株均具有抗菌活性，包括甲氧西林耐药和不耐药的葡萄球菌、万古霉素耐药和不耐药的肠球菌、草绿色链球菌群以及β溶血链球菌等。达托霉素对革兰阳性厌氧菌也有抗菌活性，对消化链球菌属、梭菌属和乳杆菌属有效且MIC值较低。

2.4 达托霉素的PK/PD

2.4.1 药代动力学特点

2.4.2 药效动力学特点达托霉素属于浓度依赖性抗生素，Cmax58μg/mL，AUC494μg/mL·h，抗菌活性与浓度-时间曲线下面积（AUC）/MIC 比值有关。

3 达托霉素临床应用

3.1 达托霉素在我国医保目录的适应证

3.1.1 金黄色葡萄球菌菌血症（SAB）金黄色葡萄球菌［甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、MRSA］是引起菌血症常见的病原菌。

3.1.1.1 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）菌血症的治疗

3.1.1.2 MRSA菌血症的治疗

3.1.1.3 剂量及疗程对于非复杂性SAB，达托霉素的推荐剂量为6mg/（kg·d），疗程至少2周。对于成人复杂性SAB，剂量同非复杂性SAB，但疗程至少为4～6周；也有专家推荐治疗复杂性或持续性SAB患者达托霉素剂量增加至８～10mg/（kg·d）（证据质量低）。

3.1.1.4 其他措施

3.1.2 革兰阳性球菌中心静脉导管相关血流感染该类型感染是典型的原发性菌血症，治疗难度在于迁徙病灶的排查、是否拔除导管的判断、药物及剂量选择、疗程等判断。如确诊为金黄色葡萄球菌所致，应参考前述SAB的治疗推荐。

3.1.3 右心心内膜炎（MSSA、MRSA引起）。MSSA或MRSA引起的RIE是使用达托霉素的明确指征，敏感株亦可参考药敏结果，选择具有杀菌活性的药物且以实测MIC值/MIC90为1/2至1/8为宜。

3.2 达托霉素其他适应证

3.2.1 复杂皮肤软组织感染（cSSTI）（敏感的革兰阳性球菌、MRSA、VRE 引起）

上述cSSTI推荐的达托霉素剂量为4mg/（kg·d）。

3.3 达托霉素超说明书使用

3.3.1 MSSA、MESA左心自体瓣膜感染（LIE）

3.3.2 MSSA、MRSA左心人工瓣膜感染（PVE）

3.3.3 IE补救治疗

3.3.4 MSSA、MRSA、肠球菌人工关节感染（PJI）

3.3.5 细菌性骨髓炎

3.3.6 VRE感染

3.3.6.1 心内膜炎

3.3.6.2 菌血症

3.3.6.3 腹腔感染

3.3.6.4 尿路感染

3.3.6.5 cSSTI

3.3.6.6 中枢神经系统感染

4 达托霉素使用注意事项

4.1 达托霉素耐药现状及机制

4.1.1 耐药现状目前，国内尚无达托霉素大规模耐药监测的报道。

4.1.2 耐药机制

4.2 达托霉素临床使用评估达托霉素几乎对所有革兰阳性菌，包括MRSA和VRE均有效。对于VRE，高剂量的达托霉素（≥10mg/kg）疗效优于普通常规剂量，安全性也较好。

4.3 达托霉素主要不良反应达托霉素总体不良反应轻微。该药不良反应的总体发生率为５％～6.1％，最常见的不良反应包括便秘、注射部位局部反应、恶心、头痛、腹泻和呕吐。达托霉素使用期间需引起重视的主要不良反应如下。

4.3.1 肌酸激酶升高

4.3.2 嗜酸性粒细胞肺炎

4.3.3 二重感染

4.4 药物相互作用

4.5 特殊人群用药

4.5.1 老年人肾功能正常的老年人（＞65岁）用法、用量同成年人，