结核病的研究进展

基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
据报道，机体感染结核杆菌后，Th1型CK反应 超过Th2型CK反应达20倍时，可建立潜伏期感 染，表明Th1型CK反应在抑制结核菌生长繁殖 中发挥重要作用。 临床实验表明，活动性肺结核患者外周血单个 核细胞经结核抗原刺激后IFN-γ 产生明显减少， IFN-γ 基因无表达，而IL-10产生明显增加。但 经两个月抗痨治疗后随着病情好转IL-12产量明 显升高。
功能，16%称为孤儿蛋白。
结核杆菌基因组学：耐药基因研究
在结核菌耐药基因研究中，近来发现 ： 约90%～95%的耐利因突变， 其余则inhA基因或ahpC基因突变； 耐乙胺丁醇菌株与embA、embB基因突变有关； 约72%耐吡嗪酰胺菌株与编码PZA酶的pncA基因 突变有关。
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
T细胞在结核病免疫中的关键作用:细胞免疫反 应功能低下者是结核病的高危人群，而体液免 疫功能低下者如多发性骨髓瘤，并不是结核病 易感者。
其中CD4+T细胞发挥了主导作用。Th1和Th2为 两种功能不同的CD4+T细胞亚群，其分泌的细胞 因子（CK）各不相同。
基础研究：结核杆菌蛋白质组学
Jumy等对有毒结核菌株与无毒BCG进行 比较蛋白质组学研究，发现有两种蛋白质 仅在有毒菌株中高度表达，菌种内变异非 常小，有可能成为结核病早期诊断的分子 标志。
基础研究：结核杆菌蛋白质组学
Bahk等采用比较蛋白质组学研究方法发现有两 种蛋白质RRV369和RRV3874在结核杆菌中含量 较高。然后采用联合酶联免疫吸附试验，对肺 结核患者和健康人血清各100份进行检测，结果 显示RRV369和RRV3874诊断肺结核的敏感性分 别为74%和60%，特异性为97%和96%，有望成 为肺结核早期诊断的分子标志物。
概

况
结核病是仅次于爱滋病的第二大感染性疾病。 由于许多爱滋病死于结核，故在单一感染死因 中，结核病仍居首位。自从在全球范围内开展 DOTS以来，结核病的感染率、病死率及细菌耐 药情况均有降低，但因各国具体实施状况存在 很大差异，所以改善的速度十分缓慢，与预期 目标相距甚远。对于全球结核病防治前景，许 多专家并不表示乐观。
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
许多研究证实，结核免疫是由以灭菌为核心的 保护性免疫反应和以组织坏死为特征的免疫病 理反应构成的，并由不同的结核抗原激发。 保护性免疫反应是由保护性抗原活化的 Th1细胞 介导的巨噬细胞非特异性抗菌活性来完成的。 Th1型CK主要有IFNγ ，IL-12，lL-18D等。实验 表明，敲出IL-12或IL-18基因，可使小鼠的结核 杆菌的易感性明显增高；
基础研究：细胞凋亡与结核病
国外研究发现： 线粒体膜结构的完整即线粒体渗透性转换 （MPT）稳定，caspase激活降低和线粒体细胞 色素C释放减少是巨噬细胞发生凋亡的标志，也 是有效控制结核杆菌感染的特征。 线粒体膜完整性受损（MPT降低），caspase激 活增加和线粒体细胞色素C释放增加是细胞坏死 的表现，并造成无法控制的结核杆菌生长与繁 殖。
结核病时巨噬细胞适度凋亡是一种免疫保护机 制，可使结核杆菌丧失原有生存环境，导致细 菌活力降低，也可清除炎症部位的感染细胞。 吞噬结核杆菌的巨噬细胞发生凋亡后，细菌被 包埋在凋亡小体内，又被循环单核细胞吞噬， 这样可能会触发更为有效的细胞内杀菌机制。 细胞凋亡还可抑制结核杆菌繁殖，防止结核感 染播散。
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
由此可见 ：
Th1型CK主要激活巨噬细胞，增强其杀菌能力， 从而在结核感染中发挥保护性免疫作用。 Th2型CK则抑制Th1型CK和IFN-γ 的产生，降 低巨噬细胞杀灭结核菌的能力，从而削弱结核 免疫应答，与结核感染的进展、持续化和慢性 化有关。
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
基础研究：结核杆菌蛋白质组学
Tuny 等比对耐异烟肼菌株和敏感株的蛋白质组
学差异，检测出了与异烟肼抗药性有关的蛋白。 现在国际上已建立结核杆菌蛋白质组学跨国合 作研究体系，计划在5年内阐明结核杆菌相关蛋 白的结构和功能，这将大大促进结核发病机制、
抗痨治疗新靶点及新型疫苗的研究。
基础研究：细胞凋亡与结核病
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
由病原性抗原活化的Th2细胞则介导以TDTH细
胞（迟发超敏反应性T细胞）为效应细胞的病理 性免疫反应，并导致特征性组织坏死，Th2型 CK主要有IL-4、IL-10、IL-13等。实验表明IL10和IL-13均能抑制巨噬细胞杀灭结核杆菌的能
力；小鼠敲除IL-10基因后可更快消除结核杆菌。
控制结核病的基本条件
及早发现，快速诊断和及时治疗 疾病发现率达到70%，有赖于广泛疾病普 查 治疗成功率>85% ，有赖于DOTS 这样结核病才能得到有效控制，每年 递减率才能达到10%左右，如此高质量防 治数十年后，结核发病率才会显著降低。
我国结核病疫情特点
感染人口基数大，患病人数多，传染源多； 发现率低，平均只有26% ；DOTS覆盖率低 ； 耐药患者多，WTO公布的耐药检测报告中， 我国在特别警示国家和地区中名列第一； 高危发病人群增多，如老年人群、糖尿病、 AIDS等。
Th1型/Th2型CK的动态平衡是机体有效控 制结核感染的根本保证，这种平衡一旦被 打破，将导致结核病的发生和发展。
基础研究：结核杆菌基因组学
结核杆菌的全基因组测序工作已完成，共含441
万个碱基对，约4000个基因，3924个开放阅读 框架。其中大部分用于编码脂类代谢酶；10%编 码两类不相关的酸性蛋白，可能与产生抗原变 异和逃逸免疫有关。约40%有功能，44%可能有
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
Condos等发现，涂片阴性非空洞性肺结核患者
局部免疫反应以Th1优势为特征，BALF中IFNγ 分泌明显增高;而涂片阳性空洞性肺结核患者 局部则以单核细胞和巨噬细胞为主，IFN-γ 产 生减少, 但随着抗痨治疗后临床症状改善，IFN-
γ 分泌细胞重新聚集到肺部。