药物的杂质检查总结

第三章 药物的杂质检查

杂质（forin 、impurities ）是指：

1. 有毒副作用的物质

2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质

3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质

药物中杂质的来源

1. 生产过程中引入

（1）原料、反应中间体及副产物

（2）试剂、溶剂、催化剂类

（3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质

2. 贮藏过程中产生

水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等

易发生水解反应的结构：

酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等

药物中的杂质按来源分为

1. 一般杂质（general impurities ）如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质的检查方法收载在中国药典的附录中。

2. 特殊杂质（special impurities ）：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的有关物质。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。

杂质限量：指药物中允许杂质存在的最大量，通常用百分之几或百万分之几来表示

药物的杂质检查法

1. 对照法

限量检查法 （Limit Test ）

特点：不需知道杂质的准确含量

2. 灵敏度法

系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。

特点：不需对照物质

3. 比较法

含量测定法：测定杂质的绝对含量，如测定吸光度、pH 值等。

特点：准确测定杂质的量，不需对照品

杂质限量的计算

供试品量允许杂质存在的最大量杂质限量

一般杂质检查规则

《药品检验操作标准》规定：

1. 遵循平行操作原则

（1）仪器的配对性：如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过 2mm ，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致

（2）对照品与供试品同步操作

2. 正确的比色、比浊方法

3. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份

氯化物检查法

（一）原理 对照法

检查方法 药典附录

除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml （溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置50ml 纳氏比色管中，加水使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml 纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇匀，即得对照溶液。

于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得

测定条件

1. 标准NaCl 溶液 10μgCl -/ml ，50ml 溶液中含50～80μg 的Cl -所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl 溶液5～8ml 。

2. 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml 供试溶液中含稀硝酸10ml 为宜。

加硝酸的目的：（1）加速AgCl 浑浊的形成；

（2）产生较好的乳浊；

（3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。

3. 试剂：硝酸银

4. 供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀

5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。

6. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。

7. 平行操作原则

干扰及排除

1. 若供试品有色，需经处理后方可检查。

（1）内消色法：倍量法

如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。

供试品量标准溶液浓度标准溶液体积杂质限量⨯=%100⨯⋅=S C V L 白色浑浊

药物：AgCl AgNO Cl 3HNO 3−−→−+-白色浑浊）（对照：AgCl AgNO ,NaCl 3HNO 3−−→−+V C

2）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。

碘化物中氯化物的检查

不溶于水的有机药物

（1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。

（2）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。

（3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。

硫酸盐检查法

一）原理 对照法

测定条件

1.标准K2SO4溶液0.1mg/ml ，50ml 溶液中含0.1～0.5mg 所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液1～5ml 。

2.反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml 供试溶液中含稀盐酸2ml 为宜

3.试剂：氯化钡

4.供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀

5. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。

白色浑浊药物：4HCl 224BaSO BaCl SO −−→

−+-白色浑浊）

、（对照：4HCl 242BaSO BaCl SO K −−→−+V c

干扰及排除

若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。

铁盐检查法

（一）硫氰酸盐法

1. 原理 对照法

2. 检查方法 药典附录

除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml ，移置50ml 纳氏比色管中，加稀盐酸4ml 与过硫酸铵50mg ，用水稀释使成 35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml ，再加水适量稀释成50ml ，摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液（取各药品项下规定量的标准铁溶液，置50ml 纳氏比色管中， 加水使成25ml ，加稀盐酸4ml 与过硫酸铵50mg ，用水稀释使成35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml ，再加水适量稀释成50ml ，摇匀）比较，即得

3. 测定条件

1）用FeNH4(SO4)2·12H2O （硫酸铁铵）配制标准铁贮备液（加入硫酸防止Fe3+的水解），标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液10μg Fe3+/ml ，50ml 溶液中含10～50μg 的Fe3+显色梯度明显，一般取标准铁溶液1.0～5.0ml

（2）反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml 供试溶液中含稀盐酸4ml 为宜。

（3）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行

（4）检查Fe2+和Fe3+

（5）铁盐检查时，加过硫酸铵可氧化Fe2+为Fe3+，同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。

加硝酸后加热也可氧化Fe2+为Fe3+

（6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。

4. 干扰及排除

（1）为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。

（2）具环状结构的有机药物，需经700～800℃炽灼破坏处理后再依法检查。

（3）干扰离子的影响

重金属检查法 以铅为代表

第一法 硫代乙酰胺法

1. 原理 对照法

[]{

()[]红色药物：--−→−−→−++++36HCl Fe Fe Fe SCN Fe 6SCN 3o 23()()[]红色

、对照：--+−→−+36HCl 3SCN Fe 6SCN Fe V C S

H CONH CH O H CSNH CH 223pH3.5223+−−→−+黄色～棕黑色药物：PbS S H Pb pH3.522−−→−++()黄色～棕黑色、对照：PbS S H PbNO pH3.523−−→−+V c