肺癌脑转移治疗进展
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Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595 J Thorac Oncol. 2014 ; 9(2):195-9. Lung cancer, 2016 Jun;96:101 J Thorac Oncol. 2016 Jul 22. pii: S1556-0864(16)30626-8 .
生型患者脑转移发生率分别 39.2% vs 28.2%
（9.4% vs 1.7%，P<0.001)
(p=0.038; HR 1.4)
• EGFR突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者
• TKI治疗后出现后脑转移的发生率更高
• 主要原因：生存期延长 (诊断更早、治疗效果更好) • 次要原因：药物的血脑屏障透过率
7%
6.3% 5.1%
4.04%
4.50%
1%
1.30%
1.4% 1.04%
1.日本京都大学医学院 2.美国田纳西州儿童医院 3.日本仙台东北大学 4.美国波士顿医院 5.哈佛医学院 6.北京协和医院 7.浙江省肿瘤医院 8.华西医院 1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092; 2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:15111515; 3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469; 4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20; 6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608. 7.Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517–523. 8.Lung cancer 2016 Jun;96:93
BRAIN研究：比较 WBRT vs 埃克替尼
• •
初治或二线伴有脑转移 的NSCLC患者 基线病理标本EGFR敏 感突变阳性
埃克替尼
根据不同进展 情况分类治疗
•
• •
脑肿瘤实质转移
病灶≥3个且至少一个 最大径≥1cm 年龄 18-75岁
WBRT
埃克替尼
•
•
预期生存≥ 12周
ECOG 0-1分
• 结果将在201年WCLC全体大会揭晓
全脑放疗（WBRT）vs DXM+支持治疗
• 2007-2014年，538例不适合手术或SRS的NSCLC脑转移患者随机入组
QUARTZ研究：III期随机对照研究
OS
生活质量
QALY
Lancet 2016; 388: 2004–14
QUARTZ研究的亚组分析
• 年龄
年龄较轻 PS ≥70
颅外控制
• 在有驱动基因的脑转移患者，如果患者无神 经系统相关症状，有理由在放疗前考虑相应 的靶向药物治疗
EGFR突变脑转移患者的最佳治疗模式？
TKI
局部治疗
局部治疗
TKI
TKI+局部治疗
EGFR 突变
的脑转移
EGFR TKI 与放疗的联合模式研究
研究类别 N 治疗方式 sPFS（月） P OS（月） P
绝大部分的化疗药物在脑脊液中均不能达到有 效的药物浓度
肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关 福莫司汀、替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度 透过血脑屏障，对肺癌、乳腺癌脑转移不敏感
Nat Rev Cancer. 2011;11(5):352-63
EGFR-TKI在脑脊液中的浓度
8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0%
18.9
21.9 22.0
中国
I
埃克替尼
阿法替尼
15
81
+WBRT
单药
80.0%
18.9
8.2
NR
22.4
LuxIII Lung3&6 亚组
• • • •
Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9 T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287 Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517–523 J Thorac Oncol, 2016 Mar;11(3):380-90
• SRS单独应用可能是一种可行的治疗策略
JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4
SRS vs SRS+WBRT
• 脑转移患者众多，全美每年约有40万初诊脑转移患者
• SRS可有效治疗脑转移；但新的转移灶发生率高并且相当
比例的经治转移灶会出现明显进展
• 辅助WBRT的“利” • 提高颅脑病灶局控率，由70% 到90% • 减少新发脑转移灶发生率，从 50%到30% • 辅助WBRT的“弊” • 没有延长总生存
SRS 3个月时的认知障碍 (95% CI) 认知测验 HVLT 总记忆 HVLT 延迟记忆 HVLT 识别 TMT A部分 TMT B部分 COWA SRS+WBRT P值 0.0007 P值 0.0043 0.0009 0.0585 0.1063 0.0677 0.0098 0.0656
63.5% (50.5, 75.3)
• 是否需要局部治疗？ • SRS vs SRS+WBRT？
• 脑转移的预防？ • 新的预后模型？
NSCLC脑转移瘤局部治疗方式回顾
~90’
WBRT 寡
临床分层 90’~2009
WBRT SRS/±W
手术+W/S
多
WBRT
SRS
1.Gaspar L, et al. . Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 37, 745-751, 1997。2. Leibel SA Textbook of Radiation Oncology, p293-323, 1998. 3. Li J, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1260-1266. 4. Andrews DW, et al. Lancet 2004; 363(9422):1665-1672.
目前EGFR突变脑转移研究中存在的问题
• 回顾性、小样本研究居多 • 治疗方式的定义比较模糊 • 研究结果不一致
• SRS对比WBRT在生存上的作用有待进一步确定
• 对不同脑转移的人群缺乏分层研究 • 最佳的放疗时机仍有待确定 • 尚不清楚不同的EGFR TKIs在脑转移患者是否有疗效的差异 • 亟需大型随机III期随机对照研究
NSCLC脑转移治疗进展：减与加
浙江省肿瘤医院内科
2016-1ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ-29 北京
范云
NSCLC脑转移的发生率
• 中枢神经系统 (CNS)是NSCLC的常见转移部位，在NSCLC初诊患者中，
脑转移发生率在10%左右，患者疾病进程中约 25-40%会发生脑转移 • EGFR突变肺腺癌患者更容易发生脑转移，有报道显示EGFR突变型与野
中国
回顾性
116
51
TKI
TKI+WBRT SRS WBRT+ 厄洛替尼 厄洛替尼 SRS
7.9
7.5
0.54
26.4
21.6 64
0.049
MSKC
回顾性
15 32 63
0.004 0.62
24 16 37.9
0.04
35 26
耶鲁大学 回顾性 医学院
16
0.01
58.4
0.01
17
17
WBRT+ 厄洛替尼
TKI治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转移研究
项目 期别 药物 N 治疗方法 ORR (%) sPFS（月） OS（月）
CTONG 0803
日本 中国
II
II II
厄洛替尼
吉非替尼 埃克替尼
8/48
41 10/20
单药
单药 +WBRT
100%/50%
87.8% 90.0%
15.2
14.5 12.0
血脑屏障与脑转移化疗
脑转移瘤化疗的有效性取决于肿 瘤本身对化疗的敏感程度
星形胶 质细胞 周细胞
脑转移瘤化疗的整体疗效差
−
−
基底膜
单药化疗客观缓解率不到10%，中位OS 4.57.7月
联合化疗客观缓解率约30%，中位OS 4-8月
脑转移瘤化疗效果不佳的原因
主动外 排运输
亲脂性扩散
−
− −
内皮细胞
预后评分良好
Lancet 2016; 388: 2004–14
SRS比较SRS+WBRT治疗NSCLC脑转移的 随机对照研究
• SRS+WBRT 对比 SRS，随机研究结果： • 提高颅内病灶的局部控制率
• 未改善总生存
N0574研究：比较SRS 与 SRS+WBRT
对于1-3个脑转移患者（肺癌占比72% vs 65%）： 判断治疗3个月后SRS组患者的认知障碍是否少于SRS+WBRT组
SRS (%) 8.2 19.7 22.6 19.0 1.9 29.3
91.7% (80.0, 97.7)
SRS+WBRT (%) 30.4 51.1 40.4 37.2 18.6 47.7
16.7 30.4 • SRS+WBRT的认知功能恶化更多，并持续到 6个月
77.8% vs. 97.9% P=0.032
SRS vs WBRT？
利 弊
NSCLC脑转移手术后放疗研究
• • • • • • • • NSCLC脑转移手术后，比较 SRS 与 观察组（N=131） SRS组与观察组的6个月的局控率分别为84% vs 57%（P=0.011） SRS组与观察组的OS均为17个月（P=0.37） 手术后SRS提高局控率，未改善OS NSCLC脑转移手术后，比较 WBRT与 SRS （N=194） 无认知功能下降的生存：WBRT组与SRS组分别为2.8 vs 3.2个月 （P<0.0001，HR 2.0） 6个月认知功能下降： WBRT组与SRS组分别为85.7% vs 53.8% （P=0.0006） 6个月颅脑病灶局控率， WBRT组与SRS组分别为90% vs 74%（P<0.0001) 2016 ESMO
• • •
中位生存时间： SRS+WBRT vs SRS 7.4 vs 10.4个月（P=0.92）
JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4
NCCTG N0574研究：结论
• 对于1-3个脑部转移灶患者：
• SRS+WBRT不改善生存， • SRS+WBRT导致患者3个月时的认知功能下降，影 响生活质量 • 对这些患者，单纯SRS是可行的治疗方法
厄洛替尼 10.6
29.9
19.4
0.09
Jiang T, et al. J Thorac Oncol. 2016 ,26 Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2014,89(2), pp. 322e329 Int J Radiation Oncol Biol Phys. 2016 Jun 1;95(2):673-9
• 影响认知功能
NSCLC脑转移局部治疗策略的选择
• “谁”影响了患者认知功能，“WBRT”还是“肿瘤复发”？ • 不同的病情及个体有不同的选择 • 清晰理解WBRT的作用和风险(尤其是认知功能)，成为决定治疗决策
时的重要因素
• SRS vs SRS+WBRT？ • SRS vs WBRT？
• 手术后患者：SRS vs 观察？
NSCLC脑转移的治疗观念逐渐在转变
1、脑转移的分类问题：
• 有无症状 • 是否有基因突变 • EGFR突变还是ALK+？ • TKI治疗前还是耐药后 4、脑转移的综合治疗： • 局部治疗时机的选择 • 新药的研发 3、药物治疗的发展： • TKI的疗效与选择 • 不同靶点的治疗差异
2、局部治疗方式的选择：
凹槽拼板测验
•
神经心理测验量表：HVLT霍普金斯语词学习测验 TMT连线测验，COWA词汇联想测验(语言流畅能力）
JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4
N0574研究：比较SRS 与 SRS+WBRT
• • •
3、6和12个 月的颅内病灶复发率(P < .001) SRS + WBRT ：6.3%、11.6%、15.0% SRS单独治疗： 24.7%、 35.3%、 49.5%
新药进展：血脑屏障穿透率较高的EGFR抑制剂
Osimertinib 结构 嘧啶 AZD3759 喹唑啉
是否抑制T790M?
剂量
Yes
80mg 已批准 20-240mg 测试中
生型患者脑转移发生率分别 39.2% vs 28.2%
（9.4% vs 1.7%，P<0.001)
(p=0.038; HR 1.4)
• EGFR突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者
• TKI治疗后出现后脑转移的发生率更高
• 主要原因：生存期延长 (诊断更早、治疗效果更好) • 次要原因：药物的血脑屏障透过率
7%
6.3% 5.1%
4.04%
4.50%
1%
1.30%
1.4% 1.04%
1.日本京都大学医学院 2.美国田纳西州儿童医院 3.日本仙台东北大学 4.美国波士顿医院 5.哈佛医学院 6.北京协和医院 7.浙江省肿瘤医院 8.华西医院 1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092; 2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:15111515; 3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469; 4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20; 6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608. 7.Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517–523. 8.Lung cancer 2016 Jun;96:93
BRAIN研究：比较 WBRT vs 埃克替尼
• •
初治或二线伴有脑转移 的NSCLC患者 基线病理标本EGFR敏 感突变阳性
埃克替尼
根据不同进展 情况分类治疗
•
• •
脑肿瘤实质转移
病灶≥3个且至少一个 最大径≥1cm 年龄 18-75岁
WBRT
埃克替尼
•
•
预期生存≥ 12周
ECOG 0-1分
• 结果将在201年WCLC全体大会揭晓
全脑放疗（WBRT）vs DXM+支持治疗
• 2007-2014年，538例不适合手术或SRS的NSCLC脑转移患者随机入组
QUARTZ研究：III期随机对照研究
OS
生活质量
QALY
Lancet 2016; 388: 2004–14
QUARTZ研究的亚组分析
• 年龄
年龄较轻 PS ≥70
颅外控制
• 在有驱动基因的脑转移患者，如果患者无神 经系统相关症状，有理由在放疗前考虑相应 的靶向药物治疗
EGFR突变脑转移患者的最佳治疗模式？
TKI
局部治疗
局部治疗
TKI
TKI+局部治疗
EGFR 突变
的脑转移
EGFR TKI 与放疗的联合模式研究
研究类别 N 治疗方式 sPFS（月） P OS（月） P
绝大部分的化疗药物在脑脊液中均不能达到有 效的药物浓度
肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关 福莫司汀、替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度 透过血脑屏障，对肺癌、乳腺癌脑转移不敏感
Nat Rev Cancer. 2011;11(5):352-63
EGFR-TKI在脑脊液中的浓度
8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0%
18.9
21.9 22.0
中国
I
埃克替尼
阿法替尼
15
81
+WBRT
单药
80.0%
18.9
8.2
NR
22.4
LuxIII Lung3&6 亚组
• • • •
Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9 T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287 Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517–523 J Thorac Oncol, 2016 Mar;11(3):380-90
• SRS单独应用可能是一种可行的治疗策略
JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4
SRS vs SRS+WBRT
• 脑转移患者众多，全美每年约有40万初诊脑转移患者
• SRS可有效治疗脑转移；但新的转移灶发生率高并且相当
比例的经治转移灶会出现明显进展
• 辅助WBRT的“利” • 提高颅脑病灶局控率，由70% 到90% • 减少新发脑转移灶发生率，从 50%到30% • 辅助WBRT的“弊” • 没有延长总生存
SRS 3个月时的认知障碍 (95% CI) 认知测验 HVLT 总记忆 HVLT 延迟记忆 HVLT 识别 TMT A部分 TMT B部分 COWA SRS+WBRT P值 0.0007 P值 0.0043 0.0009 0.0585 0.1063 0.0677 0.0098 0.0656
63.5% (50.5, 75.3)
• 是否需要局部治疗？ • SRS vs SRS+WBRT？
• 脑转移的预防？ • 新的预后模型？
NSCLC脑转移瘤局部治疗方式回顾
~90’
WBRT 寡
临床分层 90’~2009
WBRT SRS/±W
手术+W/S
多
WBRT
SRS
1.Gaspar L, et al. . Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 37, 745-751, 1997。2. Leibel SA Textbook of Radiation Oncology, p293-323, 1998. 3. Li J, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1260-1266. 4. Andrews DW, et al. Lancet 2004; 363(9422):1665-1672.
目前EGFR突变脑转移研究中存在的问题
• 回顾性、小样本研究居多 • 治疗方式的定义比较模糊 • 研究结果不一致
• SRS对比WBRT在生存上的作用有待进一步确定
• 对不同脑转移的人群缺乏分层研究 • 最佳的放疗时机仍有待确定 • 尚不清楚不同的EGFR TKIs在脑转移患者是否有疗效的差异 • 亟需大型随机III期随机对照研究
NSCLC脑转移治疗进展：减与加
浙江省肿瘤医院内科
2016-1ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ-29 北京
范云
NSCLC脑转移的发生率
• 中枢神经系统 (CNS)是NSCLC的常见转移部位，在NSCLC初诊患者中，
脑转移发生率在10%左右，患者疾病进程中约 25-40%会发生脑转移 • EGFR突变肺腺癌患者更容易发生脑转移，有报道显示EGFR突变型与野
中国
回顾性
116
51
TKI
TKI+WBRT SRS WBRT+ 厄洛替尼 厄洛替尼 SRS
7.9
7.5
0.54
26.4
21.6 64
0.049
MSKC
回顾性
15 32 63
0.004 0.62
24 16 37.9
0.04
35 26
耶鲁大学 回顾性 医学院
16
0.01
58.4
0.01
17
17
WBRT+ 厄洛替尼
TKI治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转移研究
项目 期别 药物 N 治疗方法 ORR (%) sPFS（月） OS（月）
CTONG 0803
日本 中国
II
II II
厄洛替尼
吉非替尼 埃克替尼
8/48
41 10/20
单药
单药 +WBRT
100%/50%
87.8% 90.0%
15.2
14.5 12.0
血脑屏障与脑转移化疗
脑转移瘤化疗的有效性取决于肿 瘤本身对化疗的敏感程度
星形胶 质细胞 周细胞
脑转移瘤化疗的整体疗效差
−
−
基底膜
单药化疗客观缓解率不到10%，中位OS 4.57.7月
联合化疗客观缓解率约30%，中位OS 4-8月
脑转移瘤化疗效果不佳的原因
主动外 排运输
亲脂性扩散
−
− −
内皮细胞
预后评分良好
Lancet 2016; 388: 2004–14
SRS比较SRS+WBRT治疗NSCLC脑转移的 随机对照研究
• SRS+WBRT 对比 SRS，随机研究结果： • 提高颅内病灶的局部控制率
• 未改善总生存
N0574研究：比较SRS 与 SRS+WBRT
对于1-3个脑转移患者（肺癌占比72% vs 65%）： 判断治疗3个月后SRS组患者的认知障碍是否少于SRS+WBRT组
SRS (%) 8.2 19.7 22.6 19.0 1.9 29.3
91.7% (80.0, 97.7)
SRS+WBRT (%) 30.4 51.1 40.4 37.2 18.6 47.7
16.7 30.4 • SRS+WBRT的认知功能恶化更多，并持续到 6个月
77.8% vs. 97.9% P=0.032
SRS vs WBRT？
利 弊
NSCLC脑转移手术后放疗研究
• • • • • • • • NSCLC脑转移手术后，比较 SRS 与 观察组（N=131） SRS组与观察组的6个月的局控率分别为84% vs 57%（P=0.011） SRS组与观察组的OS均为17个月（P=0.37） 手术后SRS提高局控率，未改善OS NSCLC脑转移手术后，比较 WBRT与 SRS （N=194） 无认知功能下降的生存：WBRT组与SRS组分别为2.8 vs 3.2个月 （P<0.0001，HR 2.0） 6个月认知功能下降： WBRT组与SRS组分别为85.7% vs 53.8% （P=0.0006） 6个月颅脑病灶局控率， WBRT组与SRS组分别为90% vs 74%（P<0.0001) 2016 ESMO
• • •
中位生存时间： SRS+WBRT vs SRS 7.4 vs 10.4个月（P=0.92）
JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4
NCCTG N0574研究：结论
• 对于1-3个脑部转移灶患者：
• SRS+WBRT不改善生存， • SRS+WBRT导致患者3个月时的认知功能下降，影 响生活质量 • 对这些患者，单纯SRS是可行的治疗方法
厄洛替尼 10.6
29.9
19.4
0.09
Jiang T, et al. J Thorac Oncol. 2016 ,26 Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2014,89(2), pp. 322e329 Int J Radiation Oncol Biol Phys. 2016 Jun 1;95(2):673-9
• 影响认知功能
NSCLC脑转移局部治疗策略的选择
• “谁”影响了患者认知功能，“WBRT”还是“肿瘤复发”？ • 不同的病情及个体有不同的选择 • 清晰理解WBRT的作用和风险(尤其是认知功能)，成为决定治疗决策
时的重要因素
• SRS vs SRS+WBRT？ • SRS vs WBRT？
• 手术后患者：SRS vs 观察？
NSCLC脑转移的治疗观念逐渐在转变
1、脑转移的分类问题：
• 有无症状 • 是否有基因突变 • EGFR突变还是ALK+？ • TKI治疗前还是耐药后 4、脑转移的综合治疗： • 局部治疗时机的选择 • 新药的研发 3、药物治疗的发展： • TKI的疗效与选择 • 不同靶点的治疗差异
2、局部治疗方式的选择：
凹槽拼板测验
•
神经心理测验量表：HVLT霍普金斯语词学习测验 TMT连线测验，COWA词汇联想测验(语言流畅能力）
JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4
N0574研究：比较SRS 与 SRS+WBRT
• • •
3、6和12个 月的颅内病灶复发率(P < .001) SRS + WBRT ：6.3%、11.6%、15.0% SRS单独治疗： 24.7%、 35.3%、 49.5%
新药进展：血脑屏障穿透率较高的EGFR抑制剂
Osimertinib 结构 嘧啶 AZD3759 喹唑啉
是否抑制T790M?
剂量
Yes
80mg 已批准 20-240mg 测试中