细胞增殖分化和信号转导

CDK4－cyclinD：促使细胞通过G1的限制点 CDK6－cyclinD CDK2－cyclinE：启动DNA复制
G1 S期： D、E降解，A合成增加（ cyclinA 为S期特征性的cyclin） 形成CDK1－cyclinA
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G2 M期： CDK1－cyclinA CDK1－cyclinB：促使细胞开始有丝分裂
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二、细胞增殖调控 （一）生长因子及其受体
生长因子：能与细胞膜上特异的受体结合并调节细胞的生 长等生理过程的多肽类物质。
来源：血小板、成纤维细胞、内皮细胞等多种细胞。 作用方式：内分泌、旁分泌、自分泌。 作用机制： GF＋GFR GF－GFR 构象改变 PTK/STK
启动底物蛋白质磷酸化及信号传递 诱导与增殖相关的基因表达 细胞增殖 如：EGF、PDGF、TGF、NGF、FGF等
在G2晚期， CDK1－cyclinB装配形成，其中CDK1被磷酸 化（共三个磷酸化位点，分别为Thr161、Thr14、Tyr15），催化 磷酸化的酶分别是：
Thr161：CAK－CDK activating kinase Thr14/Tyr15：Weel/Myt1 Thr161 磷酸化对CDK1活性是必需的，而Thr14/Tyr15的磷酸 化对CDK1激酶活性有抑制作用。
3、具有STK活性，如c-mos、c-raf。 4、p21ras为类G蛋白，与GTP结合介导信号转导。 5、转录因子：c-fos、c-jun、c-myc。 （四）周期基因（cdc）的调控
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Section 2 细胞分化与调控
细胞分裂后逐渐产生与来源细胞在结构和功能上有着稳定差 异的过程即为分化（differentiation）。 一、细胞分化的特点 1、稳定性：一旦确立，分化状态便稳定存在。 2、全能性：共同来源于受精卵，并保留全部信息。 3、选择性：基因表达呈选择性开闭，是不同分化细胞表型差异
2、细胞质在细胞决定中的作用 细胞质决定子（cytoplasmic determinant）
某些特殊细胞发育途径的决定往往首先由细胞质控制。 3、核质的相互作用
细胞分化的基础是细胞核内基因组选择性地表达，而核内基因 的活性又受核所在胞质环境的影响，是核质相互作用的结果。 4、细胞间相互作用
位置效应：细胞所在位置，与其他细胞间的关系。 （1）细胞间直接接触进行信息传递； （2）细胞外基质、粘附分子、细胞因子的作用。
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G1期（first gap phase）：限制点（restriction point, R点）；继 续增殖，进入G0期，停止增殖。
S期（synthetic phase）: DNA复制，与组蛋白包装成染色质，合 成PCNA（proliferating cell nuclear antigen）
Onco编码生长因子、生长因子受体、蛋白酶、转录因子等， 在调节增殖分化中具有重要作用。 2、抑癌基因与增殖：如Rb、p53
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（1）Rb
磷酸化
RB
pRB
CDK2/cyclinE, CDK4/cyclinD, CDK6/cyclinD
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四、细胞分化的调控 （一）基因水平调控
house keeping genes luxury genes （二）转录水平 （三）翻译水平：选择性翻译及翻译后的不同加工。 （四）细胞外因素：包括激素、细胞因子及营养因素等。
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Section 3 细胞生长障碍
表现为生长不全或过度增殖。 一、细胞增生的类型 1、生理性增生 2、病理性增生：炎性、激素失衡性和肿瘤性/恶性。 二、肿瘤细胞生长失控的机制 1、癌基因与细胞增殖
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（二）激素、环腺甘酸、多胺 1、激素：生长激素、胰岛素、甾体激素等 2、cAMP/cGMP 3、多胺：腐胺、精胺、亚精胺
（三）癌基因 原癌基因产物对细胞增殖分化有重要调节作用。
1、生长因子、生长因子受体：如c-sis编码PDGF B链；c-erb B 编码EGFR等。
2、具有PTK活性，构成增殖信息传感器：如c-src、c-yes、cros、c-abl等。
G2期（second gap phase）：染色质螺旋化，合成MPF。 M期（mitotic phase）：有丝分裂。
cyclinA,B
M
+cdc2 G2
cyclinA +CDK2
S
R
G0
G1
cyclinD1,D2,D3 +CDK2,4,5,6
细胞c增y殖cl分in化E和+信C号D转K导2
一、细胞周期调控
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三、干细胞与分化 干细胞（stem cell）：是一类增殖较慢，能自我维持增殖的 细胞，具有定向分化的潜能。 专能干细胞：干细胞分裂产生的子细胞只能分化为某一类型 的细胞。 多能干细胞：子细胞可以产生两种或两种以上类型的细胞。 造血多能干细胞 造血定向干细胞 血细胞
造血干细胞库
细胞周期由MPF（maturation promoting factor）推动
cdc2（cell division cycle 2 protein） MPF cyclinB
哺乳动物细胞中已发现八种CLN：A、B、C、D（D1，D2， D3，D4）、E、F、G、H
G0 G1期：
D1、D2、 D3、 E表达增加
细胞增殖、分化、凋亡 及相关的信号转导
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Section 1 细胞增殖与调控
细胞增殖是细胞最基本的生理活动。生长 因子、激素及癌基因产物等均可诱导细胞的增殖
或抑制细胞的增殖，归根到底是影响细胞周 期的运行。
细胞周期失控的超常运行，将导致肿瘤； 停滞不前则常是细胞衰老、凋亡的前奏。
的原因。 二、分化的机制
分化是细胞内不同基因在不同发育阶段选择性激活的结果， 细胞内不同基因在时空上有序表达的结果。 1、“决定”先于分化
细胞“决定”（determination）：有些基因永久性地关闭， 另一些基因顺序表达，使细胞具备有某一特定方向分化的能力。
多能干细胞（pluripo细te胞n增t殖c分e化ll和）信：号转具导 有多向分化潜能。