骨基质Ⅰ型胶原的增龄性改变
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〔!E〕 等 根据时相基因 （即在特定时间内表达的特殊基因） 的
测定了不同月龄大鼠结
缔组织 4 型胶原的外消旋化和异构化程度， 并与骨相比较， 结果显示动脉、 肺、 肠、 肾、 骨骼肌及心肌 4 型胶原的外消旋 化和异构化程度明显低于骨， 表明骨 4 型胶原 )*+ 的高度 外消旋化和异构化具有组织特异性。由上述可知， 随着年 龄的增长， 骨 " 型胶原的 )*+ 通过非酶性化学反应发生组 织特异性的外消旋化和异构化。它的发生与骨吸收、 骨重 建速率密切相关。老年人骨吸收增强， 骨重建减缓， 胶原的 外消旋化和异构化程度增加。 "型胶原相关肽段浓度随年龄增长的变化： " 型胶原 代谢过程中产生的肽段可以反映机体骨代谢的情况， 其中 羟赖氨酰吡啶酚 （ 7189:+1;131;<19.8./:;./0 ， )*+、 5*+、 4)*6、 、 赖氨酰吡啶酚 （ ;131;<19.8./:;./0， 反映骨吸收， =6） >6） 6456、 尿 5*+ 的浓度与骨形态计量 64)6 反映骨形成。研究表明，
〔!’〕 学参数呈明显正相关。?9@:;; 等 发现 $! # ,’ 岁男性的
尿 5*+ 与肌酐的比值、 血 64)6 明显高于 ,! # A" 岁者， 表明 青年期骨代谢活跃， 骨吸收、 骨重建的速率均较快， 中老年 期后减缓。尿 =6 和 >6 也是反映胶原吸收的较好指标， 因 其不 受 新 合 成 胶 原 分 子 及 非 胶 原 蛋 白 降 解 的 影 响。
〔&〕 异常的情况下骨折的发生 ； 酮亚胺与端肽醛基间进一步
反应可形成成熟的吡啶酚或吡咯交联物， 成熟的酶性交联 物在维持胶原的稳定性及胶原的生化完整性中起重要作 用。有研究表明， 由出生到 &3 岁期间， 骨胶原不成熟交联 物迅速减少， 成熟交联物则明显增多， 二者在成年后维持一
〔(〕 定的水平 。这种变化规律在皮质骨和小梁骨相似。在青
〔!!〕 研究了尿中 =6 和 >6 含量随年龄 （ $ # D’ B0C983@:927 等
Hale Waihona Puke 岁， 男性 $$ 名， 女性 $D 名） 的变化， 发现二者在儿童体内含 量较高， 但 =6 是成年人的 !E F & 倍， >6 是成年人的 !, F & 倍； 成年人， 除了 $’ # ,’ 年龄组外， 各性别或年龄组无差异， 故 不能单纯用它们来判断中老年人骨代谢的改变。有关反应 骨形成的胶原肽段的研究资料相对较少， 其增龄改变有待 进一步研究。 直 , F "型胶原有关物理学参数的改变：胶原的含量、 径、 极性、 热稳定性、 负荷能力等物理学参数随着年龄的增 长而发生规律性的变化， 它们的变化与上述胶原分子结构 的变化相对应。 与青年鼠相比， 老年鼠纤维的直径较大， 区带距离相 同， 交迭区间隙平均深度较深。老年鼠胶原与青年鼠胶原 具有相同的 G 带， 但宽度和深度都较小。偏振光显微镜下 可见胶原的极性消失， 并可见沿 4 型胶原长轴有强阳性的 双折射， 表明结晶体沿着多肽链的氨基酸分子轴分布。当 两性分子与胶原的 $ 个或更多阴离子基团结合时， 胶原的 双折射增强； 当单极分子与相同的基团或蛋白多糖及羟基 硫酸化、 乙酰化的蛋白质或碳水化合物等阳离子基团结合 时， 胶原的双折射减弱。年龄增长导致胶原双折射的增强， 不能归因于分子内部的改变， 而是分子间改变的结果
〔$〕
即糖化交联， 是糖化作用的结果。蛋白质的非酶性糖基化 又称 456,,578 反 应， 是 一 个 非 常 复 杂 的 多 步 骤 反 应。 （ 58950:;8 456,,578 反应晚期阶段可形成高级糖化终末产物
〔3〕 。糖化交联是老年人成胶原组织功 <,-:5=6>0 ;08?， @+A?）
。
二、 增龄过程中 % 型胶原结构的改变 $ 2 骨胶原交联的改变：交联可分为酶性交联和非酶性 交联 & 类。 （$） 酶性交联是在发育和成熟过程中由酶精确 控制产生的， 可分为非成熟形式 （如酮亚胺） 和成熟形式 （如 吡啶酚、 脱氧吡啶酚、 吡咯交联物） 。不成熟的酮亚胺交联 物是通过醛基与螺旋状赖氨酸或羟赖氨酸间的缩合反应形 成的， 这种交联物是骨中最多的交联物， 它的减少可导致骨 小梁力量的下降， 并可解释骨质疏松症患者在胶原密度无
中华老年医学杂志 &""$ 年 $& 月第 &" 卷第 F 期
LE60 U +;765=7，S;:2 &""$，V>, 2 &"， I>2 F
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综述・ ・
骨基质 ! 型胶原的增龄性改变
高林峰 王洪复
少年期， 成熟交联物与非成熟交联物的比值随年龄的增长 而迅速增大， 中老年阶段这种改变并不突出， 因此不能用它 来解释老年人骨质的丢失及骨脆性的增加； 比较合理的解 释是： 在老年期， 骨胶原的翻译后加工过程发生改变而导致 交联结构的改变， 最终改变骨组织的机械性能。例如有研 究表明， 赖氨酸羟化作用模式的微细变化可导致交联物外
〔)〕 形的改变， 这种变化与骨强度密切相关 。 （&） 非酶性交联
最近人们逐渐认识到骨基质改变在骨质疏松症病理机 制中的重要意义， 并着手对其进行研究。骨基质由有机成 分和无机成分组成， 有机成分主要是胶原蛋白、 糖蛋白和蛋 白多糖， 无机成分主要是磷酸钙和碳酸钙。胶原占骨基质 总体积的 !"# 以上， 主要是 !、 "、 #、 $、 %、 &、 ’ 型胶 原， 而!型胶原约占 !"# ， 其他胶原不足 $"# 。骨基质胶 原在骨细胞的增殖与分化、 骨质的形成与吸收、 骨基质矿化 等过程中起着非常重要的作用。随着年龄的增长， 骨组织 呈退行性改变， 以至发生骨质疏松症。在此过程中， 骨胶原 结构发生明显改变， 充分阐明这种改变有助于明确骨质疏 松症的发病机制， 并提供新的治疗途径。现就近年来这方 面的研究进展作一介绍。 一、 % 型胶原的分子结构特点 骨 % 型胶原基 本 结 构 单 位 是 原 胶 原， 它是由 & 条( $ （ !） 和 $ 条( （ 肽链组成的纤维状蛋白质。肽链内甘氨 & !） 酸残基含量高达 $ ’ (， 脯氨酸、 羟脯氨酸达 $ ’ )， 甘*脯*羟脯 反复出现， 可表示为 +,-*.*/， 它是三股螺旋特定空间构象 所依赖的 $ 级结构基础。在胶原纤维内部， 原胶原蛋白分 子呈 $ ’ ) 交替排列， $ 个原胶原的头部与下 $ 个原胶原的尾 磷酸钙晶体在此空隙处沉积后成 部有 $ 个 )" 01 的间隙， 骨。原胶原分子氨基端与相邻原胶原分子的羧基端的赖氨 酸或羟脯氨酸间通过醛醇缩合和醛胺缩合等过程形成各种 共价键， 产生侧向连接， 形成胶原原纤维 （即微纤维） ， 胶原 原纤维进一步侧向排列形成胶原纤维
名 &" G !( 岁健康妇女的血清戊糖素， 发现 3" 岁以上组戊 糖素明显高于较年轻组， H" G !( 岁组测值是 &" G &! 岁组的 绝经与否对戊糖素的量没有影响。高水平的戊糖素 ) 倍， 常伴有胶原网的硬化， 而胶原的硬化和进一步交联可导致 骨脆性增加及易于疲劳。此外， 老龄动物胶原糖化位点的 分布不同于低龄动物 ， 主要原因是增龄过程中胶原分子内 的优先糖化位点得以保留。 & 2 !型胶原相关肽段的改变：在 ! 型胶原的合成和降 解过程中， 可产生多种肽段， 如 I 端前肽 （ =E; 5160>=;71605, 、L 端 前 肽（ =E; B7>B;B=68; >J =-B;*% B7>:>,,5<;0 ，K%IK ） 、 :57M>N-=;71605, B7>B;B=68; >J =-B;*% B7>:>,,5<;0 ， K%LK ） I 端尾 肽 （ I*=;,>B;B=68;? >J =-B; % :>,,5<;0 ， 、 （ L* ICN ） L 端尾肽 及交联的 L 端肽 （ =E; =;,>B;B=68;? >J =-B; % :>,,5<;0， LCN ） :57M>N-=;71605, :7>??*,60D;8 =;,>B;B=68; >J =-B;*% :>,,5<;0 ， %LCK） 等， 统称为!型胶原相关肽段。这些肽段结构和数量随着 年龄增长而发生的变化不仅可以反映骨代谢的动态情况， 而且可作为代谢性骨病的诊断依据及疗效评价指标。 增龄过程中!型胶原 LCN 的异构化和外消旋化。 L,>>? 〔Q〕 〔H〕 和 O,;8;,6P? 、 的研究表明， C5D5E5?E6 等 % 型胶原 LCN 包含 序列 @RS++T （第 $ &"! G $ &$) 位氨基酸） 的 @?B （$ &$$） 可 发生外消旋化和异构化 （@?B$ &$$ 和 +,-$ &$& 间） ， 形成 ) 种 异构体， 即原肽段形式 （ 、 含有 ) （ *LCN） *@?B 的异构形式 * ( ) 、 含有 S*@?B 残基的外消旋形式和 异 构 化*外 消 旋 形 LCN） 式， 这是自发的非酶性化学反应的结果。外消旋化及异构 化程度随增龄而增加。 在 *LCN 的值在 $F 岁以下者最高， (
作者单位： 复旦大学老年医学研究中心骨代谢 &"""(& 上海市， 研究室
万方数据
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中华老年医学杂志 $’’! 年 !$ 月第 $’ 卷第 " 期
)7./ O -09.C29，G0PF $’’!，Q:; F $’， 5:F "
但在各年龄组 !" # $% 岁有所下降， &’ 岁以上有上升趋势， 有很大差异， 绝经后妇女的 ! ()*+ 值明显高于绝经前妇女， ()*+ 很好地反映了少年期伴随骨重建的骨吸收增加及绝 ! 经后妇女较高的骨吸收率； 其他 , 型 )*+ 随年龄的增长而 增加。与健康人相比， 老年性骨质疏松症患者的 ! ()*+ 与 其它 , 型的比值升高。-./0123 等
能不良的主要原因， 也是胶原衰老过程的重要因素。随着 年龄的增长， 高级糖化终末产物在皮肤、 肌腱等非矿化组织 中明显积聚， 导致这些组织硬度增加， 但其在骨组织的积聚 程度较小， 这与骨转换相对较快有关。戊糖素 （ B;0=>?6860;）
〔F〕 是骨内最常见的一种糖化交联。 C5D5E5?E6 等 测定了 $)"
〔%〕
一生中保持不变， 骨胶原含量随年龄变化不大。
〔!&〕 热稳定性是胶原的重要物理学性质。GC/.0;30/ 等 研
究了 &! 名健康人 （$! 名女性， 年龄 $’ # %" 岁， 年 $’ 名男性， 髂骨皮质骨的热稳定性， 发现男性骨胶原的 龄 $! # A& 岁） 热稳定性在 "’ # "E 岁时开始下降， 并随着年龄的增长而迅 速降低； 女性各年龄组骨胶原热稳定性有明显变动， 而没有 规律。他对 $、 胶原 E、 !E 及 $E 月龄大鼠股骨的研究发现， 纤维的热稳定性和可被胃蛋白酶降解性随着年龄的增长而 降低。用人纤维原细胞胶原酶只能降解骨胶原的一小部 分， 而用连续的胃蛋白酶和胶原酶则可完全降解骨胶原， 表 明当胶原酶和端肽裂解酶作用于适当的位点时对骨胶原有 很强的降解作用。胃蛋白酶降解后胶原的溶解曲线呈双相 性改变， 峰值为 ,E F %I 和 &’ F AI 。随着年龄的增长， 胶原在 而且胶原的溶解温度 （ *J） 与热稳 ,E F %I 溶解的比例增加， 定性呈平行下降。热稳定性的年龄相关性改变可归因于胶 原分子稳定性的降低。用胃蛋白酶和胶原酶连续降解骨胶 原的产物只有一个峰值 （,E F !I ） ， 并且其 *J 不随年龄而变 化。以上结果表明， 胃蛋白酶降解胶原的第 ! 个转变是年 龄相关的热稳定性降低的结果。与骨胶原相比较， 软组织 胶原的热稳定性与年龄无关， 也没有特征性的双向溶解曲 线。 随着年龄的增长， 骨胶原的最大负载、 负载(张力曲线 的最大斜率 （最大硬度） 、 收缩温度、 等容加热收缩率等逐渐 下降。这可导致骨韧性和骨强度的降低。 三、 "型胶原结构改变的病理意义 胶原在骨细胞的发育、 分化和活性调节等方面起重要 作用， 而它这些功能的正常发挥是建立在正常结构和数量 基础上的， 故胶原结构和数量的改变可致骨细胞发育、 分化 和功 能 的 异 常， 进 而 改 变 骨 的 结 构 和 性 能。如 KCL900/
测定了不同月龄大鼠结
缔组织 4 型胶原的外消旋化和异构化程度， 并与骨相比较， 结果显示动脉、 肺、 肠、 肾、 骨骼肌及心肌 4 型胶原的外消旋 化和异构化程度明显低于骨， 表明骨 4 型胶原 )*+ 的高度 外消旋化和异构化具有组织特异性。由上述可知， 随着年 龄的增长， 骨 " 型胶原的 )*+ 通过非酶性化学反应发生组 织特异性的外消旋化和异构化。它的发生与骨吸收、 骨重 建速率密切相关。老年人骨吸收增强， 骨重建减缓， 胶原的 外消旋化和异构化程度增加。 "型胶原相关肽段浓度随年龄增长的变化： " 型胶原 代谢过程中产生的肽段可以反映机体骨代谢的情况， 其中 羟赖氨酰吡啶酚 （ 7189:+1;131;<19.8./:;./0 ， )*+、 5*+、 4)*6、 、 赖氨酰吡啶酚 （ ;131;<19.8./:;./0， 反映骨吸收， =6） >6） 6456、 尿 5*+ 的浓度与骨形态计量 64)6 反映骨形成。研究表明，
〔!’〕 学参数呈明显正相关。?9@:;; 等 发现 $! # ,’ 岁男性的
尿 5*+ 与肌酐的比值、 血 64)6 明显高于 ,! # A" 岁者， 表明 青年期骨代谢活跃， 骨吸收、 骨重建的速率均较快， 中老年 期后减缓。尿 =6 和 >6 也是反映胶原吸收的较好指标， 因 其不 受 新 合 成 胶 原 分 子 及 非 胶 原 蛋 白 降 解 的 影 响。
〔&〕 异常的情况下骨折的发生 ； 酮亚胺与端肽醛基间进一步
反应可形成成熟的吡啶酚或吡咯交联物， 成熟的酶性交联 物在维持胶原的稳定性及胶原的生化完整性中起重要作 用。有研究表明， 由出生到 &3 岁期间， 骨胶原不成熟交联 物迅速减少， 成熟交联物则明显增多， 二者在成年后维持一
〔(〕 定的水平 。这种变化规律在皮质骨和小梁骨相似。在青
〔!!〕 研究了尿中 =6 和 >6 含量随年龄 （ $ # D’ B0C983@:927 等
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〔$〕
即糖化交联， 是糖化作用的结果。蛋白质的非酶性糖基化 又称 456,,578 反 应， 是 一 个 非 常 复 杂 的 多 步 骤 反 应。 （ 58950:;8 456,,578 反应晚期阶段可形成高级糖化终末产物
〔3〕 。糖化交联是老年人成胶原组织功 <,-:5=6>0 ;08?， @+A?）
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二、 增龄过程中 % 型胶原结构的改变 $ 2 骨胶原交联的改变：交联可分为酶性交联和非酶性 交联 & 类。 （$） 酶性交联是在发育和成熟过程中由酶精确 控制产生的， 可分为非成熟形式 （如酮亚胺） 和成熟形式 （如 吡啶酚、 脱氧吡啶酚、 吡咯交联物） 。不成熟的酮亚胺交联 物是通过醛基与螺旋状赖氨酸或羟赖氨酸间的缩合反应形 成的， 这种交联物是骨中最多的交联物， 它的减少可导致骨 小梁力量的下降， 并可解释骨质疏松症患者在胶原密度无
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〔)〕 形的改变， 这种变化与骨强度密切相关 。 （&） 非酶性交联
最近人们逐渐认识到骨基质改变在骨质疏松症病理机 制中的重要意义， 并着手对其进行研究。骨基质由有机成 分和无机成分组成， 有机成分主要是胶原蛋白、 糖蛋白和蛋 白多糖， 无机成分主要是磷酸钙和碳酸钙。胶原占骨基质 总体积的 !"# 以上， 主要是 !、 "、 #、 $、 %、 &、 ’ 型胶 原， 而!型胶原约占 !"# ， 其他胶原不足 $"# 。骨基质胶 原在骨细胞的增殖与分化、 骨质的形成与吸收、 骨基质矿化 等过程中起着非常重要的作用。随着年龄的增长， 骨组织 呈退行性改变， 以至发生骨质疏松症。在此过程中， 骨胶原 结构发生明显改变， 充分阐明这种改变有助于明确骨质疏 松症的发病机制， 并提供新的治疗途径。现就近年来这方 面的研究进展作一介绍。 一、 % 型胶原的分子结构特点 骨 % 型胶原基 本 结 构 单 位 是 原 胶 原， 它是由 & 条( $ （ !） 和 $ 条( （ 肽链组成的纤维状蛋白质。肽链内甘氨 & !） 酸残基含量高达 $ ’ (， 脯氨酸、 羟脯氨酸达 $ ’ )， 甘*脯*羟脯 反复出现， 可表示为 +,-*.*/， 它是三股螺旋特定空间构象 所依赖的 $ 级结构基础。在胶原纤维内部， 原胶原蛋白分 子呈 $ ’ ) 交替排列， $ 个原胶原的头部与下 $ 个原胶原的尾 磷酸钙晶体在此空隙处沉积后成 部有 $ 个 )" 01 的间隙， 骨。原胶原分子氨基端与相邻原胶原分子的羧基端的赖氨 酸或羟脯氨酸间通过醛醇缩合和醛胺缩合等过程形成各种 共价键， 产生侧向连接， 形成胶原原纤维 （即微纤维） ， 胶原 原纤维进一步侧向排列形成胶原纤维
名 &" G !( 岁健康妇女的血清戊糖素， 发现 3" 岁以上组戊 糖素明显高于较年轻组， H" G !( 岁组测值是 &" G &! 岁组的 绝经与否对戊糖素的量没有影响。高水平的戊糖素 ) 倍， 常伴有胶原网的硬化， 而胶原的硬化和进一步交联可导致 骨脆性增加及易于疲劳。此外， 老龄动物胶原糖化位点的 分布不同于低龄动物 ， 主要原因是增龄过程中胶原分子内 的优先糖化位点得以保留。 & 2 !型胶原相关肽段的改变：在 ! 型胶原的合成和降 解过程中， 可产生多种肽段， 如 I 端前肽 （ =E; 5160>=;71605, 、L 端 前 肽（ =E; B7>B;B=68; >J =-B;*% B7>:>,,5<;0 ，K%IK ） 、 :57M>N-=;71605, B7>B;B=68; >J =-B;*% B7>:>,,5<;0 ， K%LK ） I 端尾 肽 （ I*=;,>B;B=68;? >J =-B; % :>,,5<;0 ， 、 （ L* ICN ） L 端尾肽 及交联的 L 端肽 （ =E; =;,>B;B=68;? >J =-B; % :>,,5<;0， LCN ） :57M>N-=;71605, :7>??*,60D;8 =;,>B;B=68; >J =-B;*% :>,,5<;0 ， %LCK） 等， 统称为!型胶原相关肽段。这些肽段结构和数量随着 年龄增长而发生的变化不仅可以反映骨代谢的动态情况， 而且可作为代谢性骨病的诊断依据及疗效评价指标。 增龄过程中!型胶原 LCN 的异构化和外消旋化。 L,>>? 〔Q〕 〔H〕 和 O,;8;,6P? 、 的研究表明， C5D5E5?E6 等 % 型胶原 LCN 包含 序列 @RS++T （第 $ &"! G $ &$) 位氨基酸） 的 @?B （$ &$$） 可 发生外消旋化和异构化 （@?B$ &$$ 和 +,-$ &$& 间） ， 形成 ) 种 异构体， 即原肽段形式 （ 、 含有 ) （ *LCN） *@?B 的异构形式 * ( ) 、 含有 S*@?B 残基的外消旋形式和 异 构 化*外 消 旋 形 LCN） 式， 这是自发的非酶性化学反应的结果。外消旋化及异构 化程度随增龄而增加。 在 *LCN 的值在 $F 岁以下者最高， (
作者单位： 复旦大学老年医学研究中心骨代谢 &"""(& 上海市， 研究室
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但在各年龄组 !" # $% 岁有所下降， &’ 岁以上有上升趋势， 有很大差异， 绝经后妇女的 ! ()*+ 值明显高于绝经前妇女， ()*+ 很好地反映了少年期伴随骨重建的骨吸收增加及绝 ! 经后妇女较高的骨吸收率； 其他 , 型 )*+ 随年龄的增长而 增加。与健康人相比， 老年性骨质疏松症患者的 ! ()*+ 与 其它 , 型的比值升高。-./0123 等
能不良的主要原因， 也是胶原衰老过程的重要因素。随着 年龄的增长， 高级糖化终末产物在皮肤、 肌腱等非矿化组织 中明显积聚， 导致这些组织硬度增加， 但其在骨组织的积聚 程度较小， 这与骨转换相对较快有关。戊糖素 （ B;0=>?6860;）
〔F〕 是骨内最常见的一种糖化交联。 C5D5E5?E6 等 测定了 $)"
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一生中保持不变， 骨胶原含量随年龄变化不大。
〔!&〕 热稳定性是胶原的重要物理学性质。GC/.0;30/ 等 研
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