瑞舒伐他汀合成路线和分析

课 程 论 文

课程名称 __________________

姓名_____________________

学号_____________________

___________

院____________________专业______________班

______

年 ___月 ___日

现代药物合成 毛梧宇

药学 药物化学 硕 124 2013 1 5

瑞舒伐他汀

结构式：

通用名：Rosuvastatin calcium瑞舒伐他汀钙

化学名：(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}半钙盐

商品名：可定 (Crestor)

开发商：日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选，之后，英国AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内再次开发得到的。

上市时间：2003年2月，2006年中国上市

上市国家与地区：英国美国加拿大中国等六十余个国家与地区

适应症：1、高脂血症和高胆固醇血症。

2、用于无心脏病临床表现但潜在心血管疾病风险的患者，以减少心肌梗塞、中风和进行冠状动脉血管再造的风险。

3.也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。

作用机制：是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者、瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀有降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。

制剂规格：片剂，每年10mg /20mg/40mg。

用法与用量：口服，。本品常用起始剂量为5mg常用剂量范围为10～

40mg，qd。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。

质量标准：可能是上市不久，没有在2010版中国药典找到瑞舒伐他汀（原料药）的质量标准，也没有国外的药典标准。

2009年全球销售额：62亿美元

合成路线比较

合成路径一

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)最早是日本盐野义公司[1]研发成功，后来盐野义将该药物技术转让给英国的阿斯利康(Astrazeneca)。基本专利的骨架特色[2,3,4]：1992年，基本专利中公开了该化合物及其制备方法，该专利为该产品最早也是最基本的化合物专利。其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏悌希(Witting)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键的合成步骤如下：

母核与侧链缩合的合成路径二

在2002年10月，印度的Ranbaxy公司采用基本专利的模式[5]，将基本专利中的甲酯侧链转换成腈基，由此侧链和母核缩合以后，脱保护、手性还原、再将腈基水解成钠盐，后转为钙盐达到目标产物。其合成路线如下：

母核合成路径三

路径三的逆合成分析

瑞舒伐他汀的种逆合成分析如上图：1的C-3位的手性中心必须具有R构型，它是一个查尔酮降解衍生物，很容易可以用醛2和叶立的（R）的3进行Witting反应得到。瑞舒伐他汀的C-5立体中心可以通过羰基的非対映选择性还原得到。5的対映性选择性还原可以的到(R)-4，而4可以很容易的转变为叶立德3。根据以上逆合成分析，Natalia Andrushko等[6]人优化了反应条件，对反应步骤进行了调节，我将其中的最有方法、原料、条件经行整理得到如下的合成路径：

母核合成路径四[7]：

（1）应用Biginelli反应，用硫脲代替甲基异硫脲硫酸盐，质子酸存在下，3组分一锅法缩合成嘧啶化合物V，甲基化得到化合物，产率提高了近一倍。

(2) 化合物1经DDQ和m-CPBA氧化后，直接用N-甲基甲烷磺酰氯SN2取代，所得产物V用正庚烷直接重结晶提纯，缩短了反应步骤，产率由57. 6%提高到了76. 3%。

对酯基还原能力不够，LiAIH4又同时把砜还原为亚（3）化合物V还原时，NaBH

4

砜和硫醚，故DIBAL - H为较合适的还原剂；还原时用冰盐浴代替- 74℃反应即可；化合物VI用新制的MnO2氧化为醛，用甲苯-乙酸乙酯重结晶，得到嘧啶醛；7步反应的总收率为32. 5%。

瑞舒伐他汀侧链的合成

侧链路径一[8,9,10,11,12]

2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后。首先提出母核做成膦盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏悌希(Wittig)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，

再脱保护，碱水解并转钙盐得到目标产物。其关键的合成步骤如下：其中，叔丁酯侧链醛早在1988年，就有专利采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰基酯。再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，其关键的合成步骤如下：

侧链合成路径二

从逆合成分析可以得出，侧链A可以从B化学选择性和非対映选择性还原得到，羟基保护的叶立德6可以作为B的合成模块。6只需与醛进行Witting反应在进行脱保护即可。

侧链合成路径二的逆合成分析如下