瑞舒伐他汀合成路线和分析

课 程 论 文
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年 ___月 ___日
现代药物合成 毛梧宇
药学 药物化学 硕 124 2013 1 5
瑞舒伐他汀
结构式：
通用名：Rosuvastatin calcium瑞舒伐他汀钙
化学名：(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}半钙盐
商品名：可定 (Crestor)
开发商：日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选，之后，英国AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内再次开发得到的。

上市时间：2003年2月，2006年中国上市
上市国家与地区：英国美国加拿大中国等六十余个国家与地区
适应症：1、高脂血症和高胆固醇血症。

2、用于无心脏病临床表现但潜在心血管疾病风险的患者，以减少心肌梗塞、中风和进行冠状动脉血管再造的风险。

3.也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。

作用机制：是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。

HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。

瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。

瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。

对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者、瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。

瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。

对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀有降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。

尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。

制剂规格：片剂，每年10mg /20mg/40mg。

用法与用量：口服，。

本品常用起始剂量为5mg常用剂量范围为10～
40mg，qd。

起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。

对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。

如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。

本品每日最大剂量为20mg。

质量标准：可能是上市不久，没有在2010版中国药典找到瑞舒伐他汀（原料药）的质量标准，也没有国外的药典标准。

2009年全球销售额：62亿美元
合成路线比较
合成路径一
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)最早是日本盐野义公司[1]研发成功，后来盐野义将该药物技术转让给英国的阿斯利康(Astrazeneca)。

基本专利的骨架特色[2,3,4]：1992年，基本专利中公开了该化合物及其制备方法，该专利为该产品最早也是最基本的化合物专利。

其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏悌希(Witting)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。

其关键的合成步骤如下：
母核与侧链缩合的合成路径二
在2002年10月，印度的Ranbaxy公司采用基本专利的模式[5]，将基本专利中的甲酯侧链转换成腈基，由此侧链和母核缩合以后，脱保护、手性还原、再将腈基水解成钠盐，后转为钙盐达到目标产物。

其合成路线如下：
母核合成路径三
路径三的逆合成分析
瑞舒伐他汀的种逆合成分析如上图：1的C-3位的手性中心必须具有R构型，它是一个查尔酮降解衍生物，很容易可以用醛2和叶立的（R）的3进行Witting反应得到。

瑞舒伐他汀的C-5立体中心可以通过羰基的非対映选择性还原得到。

5的対映性选择性还原可以的到(R)-4，而4可以很容易的转变为叶立德3。

根据以上逆合成分析，Natalia Andrushko等[6]人优化了反应条件，对反应步骤进行了调节，我将其中的最有方法、原料、条件经行整理得到如下的合成路径：
母核合成路径四[7]：
（1）应用Biginelli反应，用硫脲代替甲基异硫脲硫酸盐，质子酸存在下，3组分一锅法缩合成嘧啶化合物V，甲基化得到化合物，产率提高了近一倍。

(2) 化合物1经DDQ和m-CPBA氧化后，直接用N-甲基甲烷磺酰氯SN2取代，所得产物V用正庚烷直接重结晶提纯，缩短了反应步骤，产率由57. 6%提高到了76. 3%。

对酯基还原能力不够，LiAIH4又同时把砜还原为亚（3）化合物V还原时，NaBH
4
砜和硫醚，故DIBAL - H为较合适的还原剂；还原时用冰盐浴代替- 74℃反应即可；化合物VI用新制的MnO2氧化为醛，用甲苯-乙酸乙酯重结晶，得到嘧啶醛；7步反应的总收率为32. 5%。

瑞舒伐他汀侧链的合成
侧链路径一[8,9,10,11,12]
2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后。

首先提出母核做成膦盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏悌希(Wittig)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，
再脱保护，碱水解并转钙盐得到目标产物。

其关键的合成步骤如下：其中，叔丁酯侧链醛早在1988年，就有专利采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰基酯。

再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，其关键的合成步骤如下：
侧链合成路径二
从逆合成分析可以得出，侧链A可以从B化学选择性和非対映选择性还原得到，羟基保护的叶立德6可以作为B的合成模块。

6只需与醛进行Witting反应在进行脱保护即可。

侧链合成路径二的逆合成分析如下
Vasyl Andrushko等[13]人对该逆合成路径进行了分析，通过反应反应条件与试剂的筛选与优化得出了如下的合成路径，包括（5）3，3-二甲氧基丙酸甲酯增长两个碳得到3，及后来对映性氢化还原得到4，最后进行羟基保护和(MeO)2CH-的转化即可得到6。

合成路径为5碱水解之后在用Im2CO活化，与格式试剂反应的到3，在进行羰基不对称还原得到4，之后再保护羟基，氧化，成酸酐，与叶立德反应得到6，总产率为23.1%左右。

路线分析评价：
母核
在路线一中方法，合成膦基物侧链(化合物I)的反应的缺点如下。

首先，合成路线长，反应周期长，合成收率低，其中间体基本是油状物，难以纯化；其次，其膦基物侧链(化合物I)的以起始原料是3-TBS氧代戊二酸酐，且用到手性扁桃酸苄酯和氢氧化钯-碳等价格昂贵的原料；再者，侧链和母核的缩合收率也不是很高，因此，成本非常高，生产的实施价值不高。

国内外厂家没有采用该方法规模化生产。

在路径二中方法，它实际上是方法一的变种，虽然在侧链上有所改善，但是母核和侧链缩合后，最后将腈基水解成钠盐，反应条件苛刻，导致产品质量无法
保证。

杂质无法有效控制，是该方法的致命弱点。

路径三是我找到的最近一篇关于瑞舒伐他汀全合成的文章，该法合成的步骤较短，原料简单易得，除一步以外，每一步产率比较高，特别是第四步用配体及钯催化，对碘化物进行甲酰化，几乎达到了定量的收率99%，这是以前所没有报道过的。

所有中间体均为固体，只有两步需要进行色谱柱纯化。

不过其致命的缺点在于6的合成的产率过低，只有33%，致使整个路线的合成产率很低。

合成路径四，它是的关键中间体6的合成工艺改进，总体来说很不错。

反应所需的试剂便宜易得；反应副产物少；后处理方便，重结晶可得产物，所有步骤均无需柱分离；环境友好，合成中间体总的收率达到了32.5%。

侧链分析
在路线一中方法，侧链的方法已经得到了改良，中间体也出现了几步固体化合物。

但是，该方法采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯作为起始原料，该原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用α-锂代-乙酸叔丁酯作为原料，该原料采用深度冷冻，在设备上也有非常高的要求，制备价格较高；另外，卤素溴转化成乙酰氧基团时，收率非常低；更重要的是，在母核配体的选择上，他们采用了二苯基乙氧膦，由于该配体的母核活性低，导致Witting缩合反应收率降低，最终生产成本比较高。

合成路径二中多数步骤的产率都很高，其中也运用了不对称合成方法，得到了很高的产率及ee值，总体说来操作简单，原料及试剂易得，不用手性拆分及过柱。

比路径一拥有多个优点，关键是成本较低，产率高
路径选择:
经过分析与评价我推荐母核的合成路径选择路径四，侧链的合成选择路径二，这样可以将它们的优点都集中起来，适合工业规模的生产，在成本较低的情况下，产率也比较高。

参考文献：
[1]Shionogi Seiyaku Kabushiki, Kaisha, Osaka, Japan JP 5178841B，May 1992
[2]Shionogi Seiyaku Kabushiki．Kaisha, Osaka, Japan EP0521471
[3]荣国斌译，朱士正校，有机人名反应及机理，华东理工大学出版社, 2003, 438
[4]Blackburn, L., Kanno, H., Taylor, R.J K, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 115
[5]Murphy, P. J. ; Brennan. J. Chem. Sco. Rev., 1988, 17, 1-30
[6]KUMAR YATENDRA (IN); MEERAN HASHIM NIZAR POOVANATHI (IN)W020********
[7]Natalia Andrushko, Vasyl Andrushko, Gerd König, Anke Spannenberg, and Armin Börner. Eur. J. Org. Chem. 2008, 847–853
[8]邵飞，孙笑宾，魏启华.精细化工,2006年2月,Vol. 23，No. 2
[9]KOIKE HARUO，EP1155015
[10]TAYLOR NIGELP, US6844437
[11]ASTRAZENECA UK LTD EE200100430
[12]ASTRAZENECA UK LTD WO 0049014
[13]Andrei Korostylev, Vasyl Andrushko, Natalia Andrushko, Vitali I. Tararov, Gerd König, and Armin Börner. Eur. J. Org. Chem. 2008, 840–846。