细胞信号转导的研究及其医学应用论文

细胞信号转导的研究及其医学应用
摘要：细胞信号转导是指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。

水溶性信息分子及前列腺素类（脂溶性）必须首先与胞膜受体结合，启动细胞内信号转导的级联反应，将细胞外的信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内，与胞浆或核内受体结合，通过改变靶基因的转录活性，诱发细胞特定的应答反应。

在启动细胞内信号转导的过程中都能激活蛋白激酶，同时细胞内还存在与它们作用相反的蛋白磷酸酶，通过对蛋白质的磷酸化或去磷酸化的作用控制信号的转导或终止；信号的发散或整合，最终完成对胞外信号的反应。

因此蛋白质的磷酸化或去磷酸化是信号转导过程中的共同通路是细胞生长、发育、凋亡、癌变的调控中心。

通过对细胞信号转到的研究可以解学医学上的问题。

关键词：细胞信号转导蛋白激酶膜受体细胞凋亡
Cell signal transduction and its medical applications
Abstract: Cellular signal transduction refers to the cell membrane or intracellular receptors through signal molecules stimulate feelings by intracellular signal transduction system conversion, thus affecting the biological function of the process. Water-soluble molecules and prostaglandins information (fat soluble) and membrane receptors must first start the intracellular signal transduction cascade, the extracellular signal transduction to the intracellular; fat-soluble molecules can be information into the intracellular, and cytoplasmic or nuclear receptors, by changing the transcriptional activity of target genes to induce cell-specific responses. Start cells in the process of signal transduction can activate protein kinase,
At the same time there with their intracellular protein phosphatase opposite effect, by protein phosphorylation or to phosphorylation control of signal transduction or termination; signals divergence or the integration of extracellular signals the end to complete the reaction. Therefore, protein phosphorylation or dephosphorylation of signal transduction pathway is a common cell growth, development, apoptosis, cancer of control center. Go through the study of cell signaling can solve the problem of medical school. Keywords: Cellular signal transduction Protein kinase Membrane receptor Apoptosis
细胞信号转导是指细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,引发细胞内的一系列生物化学反应以及蛋白间相互作用,直至细胞生理反应所需基因开始表达、各种生物学效应形成的过程.
现已知道，细胞内存在着多种信号转导方式和途径，各种方式和途径间又有多个层次的交叉调控，是一个十分复杂的网络系统。

高等生物所处的环境无时无刻不在变化，机体功能上的协调统一要求有一个完善的细胞间相互识别、相互反应和相互作用的机制，这一机制可以称作细胞通讯。

在这一系统中，细胞或者识别与之相接触的细胞，或者识别周围环境中存在的各种信号(来自于周围或远距离的细胞)，并将其转变为细胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程，影响细胞的生长速度，甚至诱导细胞的死亡。

这种针对外源性信号所发生的各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程称为信号转导(Signal Transduction)，其最终目的是使机体在整体上对外界环境的变化发生最为适宜的反应。

在物质代谢调节中往往涉及到神经－内分泌系统对代谢途径在整体水平上的调节，其实质就是机体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞接收信号并将其转变为细胞功能上的变化的过程。

所以，阐明细胞信号转导的机理就意味着认清细胞在整个生命过程中的增殖、分化、代
谢及死亡等诸方面的表现和调控方式，进而理解机体生长、发育和代谢的调控机理信号转导并非是传统想象中的一维的，直线的，单一的模式，而且非常复杂的，不仅是直线的，而且是曲线的，网络的，甚至混沌的，同时还包括很强的定位和定量特性。

所谓曲线，因为机体内蛋白质相互作用十分复杂，一个信号不可能是单一传导，而且有许多其它蛋白质或信号去增强它，抑制它，构成了一个信号反馈网络，从而保证了信号传导的精确性。

如果将信号比作为一个大型机器，它在每一级传导过程中，都会有相应的检测机制，通过正负反馈的调节使信号定量和定位地传导下去。

本期Science上发表文章认为NF-KB信号由于正负反馈的调控，存在明显的震荡现象。

信号转导的震荡是一种普遍现象，正负反馈地调节决定了震荡存在的必然性，而且这种震荡还不是我们想象中这样简单，信号传导的每一级都会形成一个小的反馈环，而整个信号又会形成一个大的反馈环，通过不断地调控和震荡，使信号精确传导下去。

可以相信，在未来几年内，会出现一个理想的数学模型研究信号传导的机理，它将极大推动人类对信号转导的认识。

信号转导中还存在一个定位传导问题。

细胞接受外界信号，细胞内蛋白质传导这一信号，但信号并非遍布整个细胞，而是局限于细胞的局部。

而且同一信号在细胞的不同部位，最终产生的效应也将是不同的，这种信号转导的定位特征，使信号转导变得更为复杂而有趣。

目前有关信号的定位研究还仅仅局限于神经细胞和心肌细胞的信号研究，但相信这种现象同样存在于所有的细胞类型中。

1细胞信号转导的研究
1.1信号转导受体
受体位于细胞膜上或细胞内，核受体包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体。

存在于细胞浆和核内。

当其与配体结合后发生构象变化，能与核内靶基因中的激素反应元件结合，激活或抑制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的免疫与炎症反应。

能特异性识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，膜受体多为镶嵌糖蛋白：胞内受体全部为DNA结合蛋白。

受体在细胞信息传递过程中起极为重要的作用。

信号转导受体分为膜受体和保内受体，其中膜受体非为环状受体，蛇型受体，单跨膜α-螺旋受体。

而保内手提名于胞液或胞核，结合信号分子后，受体表现为反式作用因子，可结合DNA顺式作用元件，活化基因转录及表达。

包括类固醇激素受体、甲状腺激素受体等。

胞内受体都是单链蛋白，有4个结构区：①高度可变区②DNA结合区③激素结合区④绞链区。

1.2细胞信号转导的主要途径
1.2.1．G蛋白介导的信号转导途径G蛋白可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合。

由 、 和γ亚基组成的异三聚体在膜受体与效应器之间起中介作用。

小G蛋白只具有G蛋白 亚基的功能，参与细胞内信号转导。

信息分子与受体结合后，激活不同G蛋白，有以下几种途经：（1）腺苷酸环化酶途径通过激活G蛋白不同亚型，增加或抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，调节细胞内cAMP浓度。

cAMP可激活蛋白激酶A（PKA），引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能。

（2）磷脂酶途径激活细胞膜上磷脂酶C(PLC)，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG）。

IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放。

Ca2+可作为第二信使启动多种细胞反应。

Ca2+与钙调蛋白结合，激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶或磷酸酯酶，产生多种生物学效应。

DG与Ca2+能协调活化蛋白激酶C（PKC）。

1.2.2．受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特征是受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性，配体主要为生长因子。

RTPK 途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切。

配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化后自身具备(TPK)活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。

RTPK的下游信号转导通过多种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活：（1）激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），（2）激活蛋白激酶C（PKC），（3）激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），从而引发相应的生物学效应。

1.2.3．非受体酪氨酸蛋白激酶途径此途径的共同特征是受体本身不具有TPK活性，配体
主要是激素和细胞因子。

其调节机制差别很大。

如配体与受体结合使受体二聚化后，可通过G蛋白介导激活PLC-β或与胞浆内磷酸化的TPK结合激活PLC-γ，进而引发细胞信号转导级联反应。

1.2.4．受体鸟苷酸环化酶信号转导途径一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）可激活鸟苷酸环化酶（GC），增加cGMP生成，cGMP激活蛋白激酶G（PKG），磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。

细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，统称核受体。

核受体按其结构和功能分为类固醇激素受体家族和甲状腺素受体家族。

类固醇激素受体（雌激素受体除外）位于胞浆，与热休克蛋白（HSP）结合存在，处于非活化状态。

配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。

激活的受体二聚化并移入核内，与DNA上的激素反应元件（HRE）相结合或其他转录因子相互作用，增强或抑制基因的转录。

甲状腺素类受体位于核内，不与HSP结合，配体与受体结合后，激活受体并以HRE调节基因转录。

1.3细胞凋亡
细胞凋亡是一个主动的信号依赖过程，可由许多因素诱导，如放射线照射、缺血缺氧、病毒感染、药物及毒素等。

这些因素大多可通过激活死亡受体而触发细胞凋亡机制。

死亡受体存在于细胞表面。

属于肿瘤坏死因子受体超家族，它们与相应的配体或抗体结合而活化后，其胞浆区即可与一些信号转导蛋白结合，其中重要的是含有死亡结构域的胞浆蛋白。

它们通过死亡结构域一方面与死亡受体相连，另一方面与下游的capase蛋白酶结合，使细胞膜表面的死亡信号传递到细胞内。

capase蛋白酶家族作为细胞凋亡的执行者，它们活化后进一步剪切底物，如多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）该酶与DNA修复及基因完整性监护有关，PARP被剪切后，失去正常的功能，使受其抑制的核酸内切酶活性增高，裂解核小体间的DNA，最终引起细胞凋亡。

这个过程可概括为：死亡受体含有死亡结构域的胞浆蛋白—capase 蛋白酶家族—底物PARP—染色体断裂—细胞凋亡。

不同种类的细胞在接受不同的细胞外刺激后引起凋亡的形态学改变是高度保守的，但是它们并不是遵循同一种固定的或有规律的模式进行，而是通过各自的信号转导途径来传递胞膜上的死亡
2.细胞信号转导异常与疾病
指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。

水溶性信息分子及前列腺素类（脂溶性）必须首先与胞膜受体结合，启动细胞内信号转导的级联反应，将细胞外的信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内，与胞浆或核内受体结合，通过改变靶基因的转录活性，诱发细胞特定的应答反应。

导致信号转到特意的因素分别有生物学因素；理化因素；遗传因素；免疫学因素和内环境因素无论是受体，配体或者受体后信号转到通路的任何一个环节出现故障都可能会影响到最终效应，使细胞曾之，分化，凋亡，代谢或者功能失常，并导致疾病 2.1.信息分子异常指细胞信息分子过量或不足。

如胰岛素生成减少，体内产生抗胰岛素抗体或胰岛素拮抗因子等，均可导致胰岛素的相对或绝对不足，引起高血糖。

2.2．受体信号转导异常指受体的数量、结构或调节功能改变，使其不能正确介导信息分子信号的病理过程。

原发性受体信号转导异常，如家族性肾性尿崩症是ADH受体基因突变导致ADH受体合成减少或结构异常，使ADH对肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱或上皮细胞膜对ADH的反应性降低，对水的重吸收降低，引起尿崩症。

继发性受体异常指配体的含量、pH、磷脂环境及细胞合成与分解蛋白质等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。

如心力衰竭时，β受体对儿茶酚胺的刺激发生了减敏反应，β受体下调，是促进心力衰竭发展的因素之一。

2.3．G蛋白信号转导异常如假性甲状旁腺机能减退症（PHP）是由于靶器官对甲状旁腺激素（PTH）的反应性降低而引起的遗传性疾病。

PTH受体与Gs耦联。

PHP1A型的发病机制是由于编码Gsα等位基因的单个基因突变，患者GsαmRNA可比正常人降低50%，导致PTH受体与腺苷酸环化酶（AC）之间信号转导脱耦联。

2.4．细胞内信号的转导异常细胞内信号转导涉及大量信号分子和信号蛋白，任一环节异常均可通过级联反应引起疾病。

如Ca2+是细胞内重要的信使分子之一。

在组织缺血-再灌注损伤过程中，胞浆Ca2+浓度升高，通过下游的信号转导途径引起组织损伤。

2.5．多个环节细胞信号转导异常在疾病的发生和发展过程中，可涉及多个信息分子影响多个信号转导途径，导致复杂的网络调节失衡。

以非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）为例加以说明。

胰岛素受体属于TPK家族，受体后可激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），启动与代谢和生长有关的下游信号转导过程。

NIDDM发病涉及胰岛素受体和受体后多个环节信号转导异常：（1）受体基因突变使受体合成减少或结构异常，受体与配体的亲和力降低或受体活性降低。

（2）受体后信号转导异常：PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，使胰岛素对PI3K 的激活作用减弱。

2.6．同一刺激引起不同的病理反应同一刺激作用于不同的受体，从而引起不同的反应。

例如感染性休克发病过程中，在同一刺激源（内毒素）作用下使交感神经兴奋，若作用于α受体，则引起动脉收缩表现为冷休克; 若交感神经兴奋激活β受体，使动、静脉短路开放，则表现为暖休克。

2.7．不同刺激引起相同的病理反应不同的信号途径之间存在广泛交叉，不同刺激常可引起相同的病理反应或疾病。

例如心肌肥大的发病过程中，心肌负荷过重引起的机械刺激，神经体液调节产生的去甲肾上腺素、血管紧张素等，可通过不同的信号转导蛋白的传递，最终引起相同的病理反应—心肌肥大。

3.细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理学基础
3.1．调整细胞外信息分子的水平如帕金森病患者的脑中多巴胺浓度降低，通过补充其前体L-多巴,可起到一定的疗效。

3.2．调节受体的结构和功能针对受体的过度激活或不足，可分别采用受体抑制剂或受体激动剂达到治疗目的。

3.3．调节细胞内信使分子或信号转导蛋白目前临床应用较多的有调节胞内钙浓度的钙通道阻滞剂，维持细胞cAMP浓度的β受体阻滞剂和cAMP磷酸二酯酶抑制剂。

3.4．调节核转录因子的水平如NF-κB的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制NF-κB活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能是有益的。

4细胞信号转到的医学应用
细胞间的协调、细胞与环境的相互作用也是由信号转导来完成的。

细胞增殖和凋亡的不平衡导致癌症等重大疾病的发生，细胞癌变的本质是细胞信号转导的失调。

现在，分子肿瘤学的发展使人们认识到，癌变是因为调控细胞的分子信号从细胞表面向核内转导的过程中某些环节发生病变，使细胞失去正常调节而发生的。

以这些病变环节为靶点的信号转导阻遏剂有望成为高效低毒的抗癌药物，因为从理论上它们可以区分癌细胞和正常细胞，干扰引起癌变的根本环节，起到选择性治疗作用。

与电信号传导类似，细胞信号转导也有其统一性和复杂性。

细胞信号转导的多样性和重要性也成为后基因组学和功能基因组学研究的最重要方面。

在正常情况下，细胞增殖与死亡处于动态平衡中，这种平衡受到外环境和内在因子通过细胞信号转导分子传递的变化影响。

如肿瘤细胞的原癌基因过度表达以及抑癌基因失活等使该平衡破坏，细胞无限增殖而形成肿瘤。

阻断肿瘤相关基因的信号转导途径，能诱导细胞凋亡，抑制肿瘤生长有四条细胞信号转
导途径的异常与肿瘤的发生有密切关系，它们包括TGF－周期素途径、p19－p53途径、端粒酶途径和Ras－MARP途径。

这些信号转导途径既独立又相互影响，以这些信号转导途径中的分子为靶点可寻找新型特异性抗肿瘤药物。

除此之外，还有其他一些信号转导途径与肿瘤的发生和发展有关。

TGF－β及其相关生长因子(如BMP、Activin等)参与调节多种生命过程，影响多种细胞增殖、分化和凋亡。

一方面，TGF－β通过诱导细胞G1期的阻断而引起细胞周期的停止，从而抑制表皮细胞的增殖；另一方面，TGF－β能诱导多种肿瘤细胞，如淋巴瘤、肝癌、多发性骨髓瘤细胞的凋亡。

此外，TGF－β还能刺激细胞外基质的产生而促进成纤维细胞的生长。

近几年的研究表明，在肿瘤发展的不同阶段，TGF－β会抑制或促进肿瘤的发展。

端粒酶的功能是把TTAGGG重复序列加到端粒上，以稳定人干细胞、生殖细胞和肿瘤细胞端粒的长度。

端粒酶阴性细胞分裂时，往往会有一些端粒序列丢失。

端粒缩短后，细胞进入不可逆的生长阻止状态，称为“复制衰老”。

研究表明，端粒酶存在于大多数肿瘤细胞中，正常细胞将端粒酶限制在细胞核内一特定区域，只有在细胞分裂、DNA端粒需要修补时，才释放出来。

细胞信号转导分子是寻找新型抗肿瘤药物的重要切入点，当前研究较多的这些药物作用靶分子主要包括蛋白酪氨酸激酶、蛋白激酶C、磷脂酰肌醇激酶、丝裂原活化蛋白激酶、法尼基转移酶、细胞周期调控因子和核转录因子NF－KB等。

通过对它们的调控，可以抑制肿瘤生长或提高其他抗癌药物的疗效，这些调控剂可作为新型特异性抗癌药物。

随着新世纪的来临，分子靶点药物的研究逐渐深入，细胞信号转导的某些突破性研究成果使得特异性抗癌新药的开发成为可能，且已经有许多品种进入临床研究，并取得可喜的疗效。

另外，以p53为靶点的肿瘤基因治疗也是研究的热点之一。

临床前研究表明，腺病毒转染p53基因，能抑制小鼠肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，与化疗药物顺铂合用能增强疗效，而且不影响成纤维细胞的生长。

临床应用细胞信号转导治疗药物要注意，其抗肿瘤谱不同，对不同肿瘤治疗效果不同。

功能基因组学和蛋白质组学的展开，必将发现特异性更高的细胞信号转导分子靶点，使得抗肿瘤细胞信号转导药物的研究快速发展，最终达到治愈肿瘤的目的参考文献
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