降压药物的内皮保护作用
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随机、开放、交叉、对照试验。55例原发性高血压患者，分别接受硝苯地平CR 20-80mg/d，氨氯地平 2.5-10mg/d，6周后交叉换药。
mmHg 硝苯地平CR 氨氯地平
*
*
血压
* p<0.05
清晨收缩压
清晨舒张压
诊所收缩压
诊所舒张压
清晨血压：6:00-9:00； 夜间血压：20:00-23:00
内皮损伤与ISH患者发生动脉硬化密切相关
观察性研究。ISH患者FMD较对照组显著降低，PWV较对照组显著增高。年 轻对照组与年龄匹配对照组相比，FMD显著升高，PWV显著降低。提示内 皮损伤与ISH和老年患者发生动脉硬化密切相关。
r=-0.3, p<0.001
aPWV(m/s)
ISH
对照组（年龄匹配） 年轻对照组
p=0.0164
随机，双盲、对照研究。共纳入258例坎地沙坦治疗8周未达标的原发性高血压患者，在原药基础上，随机 增加硝苯地平GITS 20mg或坎地沙坦 4mg，治疗8周，评价两组的血压控制情况。
J hypertens. 2005;23:445-453.
血压达标比率（%）
硝苯地平GITS 对高血压患者的内皮保护作用
J Hypertens. 2007; 25(11):2352-2358
INSIGHT研究： 硝苯地平GITS 降低收缩压8周达标，长期平稳控制血压
mmHg
180
收 160 缩 压 140
173 mmHg
硝苯地平GITS
利尿剂联合用药 收缩压 138 mmHg WHO/ISH推 荐的目标收 缩压 WHO/ISH推 荐的目标舒 张压
p <0.05
血管舒张增加百分数
安慰剂 （6个月）
硝苯地平GITs （6个月）
共纳入348例冠心病患者随机分至安慰剂组，硝苯地平GITs 组，西立伐他汀组和l联合治疗组，随访6个月。在研究开始和结束 时给予患者乙酰胆碱，观察治疗前后患者内皮依赖性血管扩张能力的改变。 1.Circulation 2003;107:422-428.
Circulation 2011;123:2434-2506
ESH关于内皮功能与CVD的专题报告
血管内皮功能将成为高血压的一个治疗靶点。
高血压患者内皮功能的恢复可改善预后的临床 证据还需进一步补充。
Journal of Hypertension 2005;23:233-346
目录
1 高血压与内皮损伤 2 降压治疗，保护内皮 3 硝苯地平GITS降压以外的内皮保护作用 4 硝苯地平GITS的内皮保护作用机制 硝苯地平GITS全面降低心血管事件
降压药物的内皮保护作用
杭州市一医院
凌峰
目录
1 高血压与内皮损伤 2 降压治疗，保护内皮 3 硝苯地平GITS降压以外的内皮保护作用 4 硝苯地平GITS的内皮保护作用机制
5 硝苯地平GITS全面降低心血管事件
目录
1 高血压与内皮损伤 2 降压治疗，保护内皮 3 硝苯地平GITS降压以外的内皮保护作用 4 硝苯地平GITS的内皮保护作用机制
Journal of Human Hypertension 2004;18:701-705
硝苯地平GITS对血压正常的高胆固醇患者显 著的内皮保护作用
5-HT 诱导的血管舒张功能受损，高胆固醇组（FH）与健康对照组相比，前臂血流分别增加47 ±9%和 99 ±8%。服用硝苯地平GITs 60mg 6周后，5-HT诱导的FH内皮舒张功能完全恢复，前臂血流增加113 ±13%。但对照组无显著变化。 FH- 硝苯地平GITs治疗后 前臂血流改变（%） 对照组
颈外动脉 颈内动脉
白昼血压SD ≥15mmHg
IMT：颈动脉内膜中层厚度
p<0.005
白昼血压SD <15mmHg
颈总动脉
IMT进展（mm/年）
共纳入286例55岁以上颈动脉粥样硬化早期的住院患者，随访3.3年。按照白昼血压SD值将患者分为两组，两组心血管 危险因素无显著性差异。
Circulation. 2000;102:1536-1541
4次全国高血压调查 注：各次调查高血压诊断标准不尽相同：1959年高血压诊断标准不统一；1979年≥160/95mmHg为确诊高 血压，140-159/90-95mmHg为临界高血压；1991和2002年≥140/90mmHg及两周内服用降压药者
2010年中国高血压防治指南
2010年中国高血压防治指南
1.Journal of hypertension 2004;1641-1648. 1996;50:195-201. 2. The American Journal of Medicine 1987;83(Suppl 6B):3-9.
3. Eur J Clin Pharmaco
硝苯地平GITS有效控制清晨高血压
mmHg
2011年18项研究荟萃分析2：降压药物在第1周达到最大降压效应的50% 硝苯地平GITS在第2周达到8周降压效应的77%
中国高血压防治指南2010：应在数 周至数月内将血压降至目标水平 日本高血压指南2009：对于高危患 者，应在数周内将血压降至目标水平
1. J Hypertens 2011;29:600-609 2. Heart 2011 doi:10.1136/hrt.2010.221473
Hypertension 2007;49:285-290
目录
1 高血压与内皮损伤 2 降压治疗，保护内皮 3 硝苯地平GITS降压以外的内皮保护作用 4 硝苯地平GITS的内皮保护作用机制
5
硝苯地平GITS全面降低心血管事件
然而，ROSSI研究中，有1/5的高血压患者虽然血压降到了目标 值，但内皮功能未能获得有效改善——
硝苯地平GITS对血压正常的吸烟者 显著的内皮保护作用
使用硝苯地平GIT 20mg治疗后2周、4周，内皮依赖性血管舒张功能较治疗前显著增加
硝苯地平 GITs 安慰剂 前臂血流反应性充血比 * p<0.05 vs. 治疗前
NS
p<0.05
*
*
治疗前
治疗2周
治疗4周
共纳入20例30-40岁血压正常的吸烟者，给予硝苯地平GITS 20mg和安慰剂治疗
硝苯地平GITS24小时平稳强效降压 源于其高科技的控释技术
200 血浆浓度 (ng/ml)
健康志愿者单次服药后血药浓度的变化1
硝苯地平胶囊 (20mg)
150
100
硝苯地平缓释剂 (20mg)
50
硝苯地平控释剂 (60mg)
0
4
8
12
16
20
24
时间（h）
硝苯地平GITS：采用激光制孔渗透泵控释技术，药物恒速释放，24小时持续降压
单纯的血压下降并不足够
改善或恢复内皮功能
内皮功能改善 内皮功能无改善
Journal of Renin-Angiotension-Aldosterone System 2011; doi:10.1177/1470320311415134
内皮保护作用也与药物特性密切相关
在各种降压药物中，有些药物，如β 阻滞剂（奈比洛尔除外）和α 阻滞剂，对 内皮的保护作用单纯来自于降压。
p<0.05 p<0.05
0.6 硝普钠
基线 乙酰胆碱
0.08 1.0 乙酰胆碱 乙酰胆碱
4.0 乙酰胆碱
16.0 乙酰胆碱
前臂血管阻力=前臂血流/平均动脉压/前臂血流 Circulation 1990;81:1762-1767
高血压内皮损伤的病理学改变
危险因素 血脂异常 高血压 氧化应激 内皮损伤 NO · 释放局部介质 · 组织ACE，AⅡ↑
而另外一些药物被证明有直接的内
皮保护作用。
Current Pharmaceutical Design 2004;10:3607-3614
ENCORE Ⅰ研究：硝苯地平GITS显著的内 皮保护作用，且独立于降压以外
硝苯地平GITS组患者治疗前后的平均血压以及平均低密度脂蛋白、胆固醇水平基本相同。 因此，其改善内皮功能的效益可能是独立于降压以外的效应。
5
ROSSI 研究：降压治疗，保护内皮
以FMD（流量介导的血管扩张）评估， 6个月的降压治疗显著改善 80.3%的高血压患者的血管内皮功能
p <0.001
治疗前
治疗后
p <0.001
血压（mmHg）
p <0.001
收缩压
舒张压
F源自文库D
治疗前
治疗后
观察性研究：连续纳入意大利摩德纳大学心脏病研究所320例新诊高血压的绝经后妇女，降压治疗前、 治疗6个月后以FMD评价内皮功能。
使用硝苯地平GITS治疗24周后，高血压患者的内皮依赖性血管 舒张功能获得显著改善 p<0.05
FBF (ml/min/100ml前臂组织)
p<0.05
正常血压者
高血压患者 治疗前
高血压患者 硝苯地平GITS治疗后
共纳入9例正常血压者，年龄48.3±7.6岁；血压118±8.6/69±5.4mmHg；21例高血压患者，年龄50.0±7.8岁； 血压164.4±5.4/403.8±4.4mmHg。心率、血糖、血脂、体重水平前后无显著变化。
FMD(%较基线改变) 共纳入113例患者。其中35例为ISH患者，平均年龄68岁；30例为年龄相匹配的对照组，48例为 年轻的对照组
Hypertension 2007;50:228-233
2011-ACCF/AHA老年高血压专家共识
内皮功能紊乱是高血压
的表现之一，心血管多 项危险因素与内皮损伤
密切相关。
收缩压
硝苯地平GITS联合ARB治疗方案 较ARB加量更有效提高血压达标率
NICE-Combi：硝苯地平GITS+ARB组的降血压效果显著优于ARB加量组。 两组血压平均下降幅度为12. 1± 1.4/8.7 ± 0.9 mmHg vs. 4.1 ± 1.4/4.6 ± 0.9mmHg，p< 0.0001
Swanson et al 研究2表明：硝苯地平GITS 这种零级速率释放不受PH值及肠道蠕动的影响。 Bode et al 研究3表明：从空肠到结肠都可以吸收硝苯地平，而且在各部分肠道其吸收度和生物利用度 相当，这与其他CCB，如尼群地平和非洛地平在结肠吸收度下降不一样，这是硝苯地平可以做成控释剂 型的一个重要原因。
高血压是一种“心血管综合征”，是我国人群脑 卒中及冠心病发病及死亡的主要危险因素。控制高血 压可遏制心脑血管疾病发病及死亡的增长态势。
血管内皮功能受损是高血压患者的表现之一
共纳入8例健康志愿者，DBP<90mmHg；8例门诊单纯高血压患者，DBP>95mmHg，通过FBF评价血 管内皮功能。研究提示:乙酰胆碱诱导的内皮依赖性血管舒张功能，高血压组较血压正常组显著下降。 血压正常志愿者（n=8） 高血压患者 （n=8） 前臂血管阻力（Unit）
Journal of Renin-Angiotension-Aldosterone System 2011; doi:10.1177/1470320311415134
SANDER研究：保护内皮，需平稳降压
IMT可以间接反映血管内皮损伤程度。该研究提示：白昼血压波动较大者，其IMT进展明 显更快；所以，保护内皮，需平稳降压。
内皮素 儿茶酚胺 PAI-1 组织因子 水解 炎症 VCAM ICAM 生长 因子
糖尿病
吸烟
血管收缩
血栓形成
血栓破裂
炎症
血管损伤重构
靶器官损伤
Circulation 2006;114:2850-2870
内皮损伤也是高血压进展的危险因素
观察性研究。正常血压高值或轻度高血压患者若运动后血压上升幅度较大， 则是高血压进一步加剧的高危人群。FMD 与运动后血压差值呈负相关。 r=-0.44,p<0.01
n=38(男性)
FMD(%) FMD(%)
r=-0.35,p<0.03
n=44(女性)
静息SBP与最大运动SBP差值（mmHg）
静息SBP与最大运动PP差值（mmHg）
共纳入82例正常血压高值或轻度高血压患者，年龄55-75岁，所有患者均未接受过治疗，且其他 方面健康。
Am J Hypertens 2004;17:314-320
120
99 mmHg 舒 张 压
100 80 60
舒张压
82 mmHg 2 4 8 12 18 36 70 87 第1年 第2年
周 0
第3年
第4年
前瞻性、随机、双盲研究。共纳入6,321例高血压患者。
Lancet.2000;356(9227):366-72
硝苯地平GITS 8周平稳降压达标
TELANT：多中心、前瞻性、随机双盲对照研究。共纳入405例 SBP≥135mmHg且合并糖尿病或MS、靶器官损害的高危患者。
5 硝苯地平GITS全面降低心血管事件
我国人群50年来高血压患病率呈增长态势
我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，估计目前我国约有2亿高血压患 者，占全球高血压人数的1/5.
高血压患病率（%）
1959年
（≥15岁）
1979年
（≥15岁）
1991年
（≥15岁）
2007年
（≥15岁）
2007年
（≥18岁）
mmHg 硝苯地平CR 氨氯地平
*
*
血压
* p<0.05
清晨收缩压
清晨舒张压
诊所收缩压
诊所舒张压
清晨血压：6:00-9:00； 夜间血压：20:00-23:00
内皮损伤与ISH患者发生动脉硬化密切相关
观察性研究。ISH患者FMD较对照组显著降低，PWV较对照组显著增高。年 轻对照组与年龄匹配对照组相比，FMD显著升高，PWV显著降低。提示内 皮损伤与ISH和老年患者发生动脉硬化密切相关。
r=-0.3, p<0.001
aPWV(m/s)
ISH
对照组（年龄匹配） 年轻对照组
p=0.0164
随机，双盲、对照研究。共纳入258例坎地沙坦治疗8周未达标的原发性高血压患者，在原药基础上，随机 增加硝苯地平GITS 20mg或坎地沙坦 4mg，治疗8周，评价两组的血压控制情况。
J hypertens. 2005;23:445-453.
血压达标比率（%）
硝苯地平GITS 对高血压患者的内皮保护作用
J Hypertens. 2007; 25(11):2352-2358
INSIGHT研究： 硝苯地平GITS 降低收缩压8周达标，长期平稳控制血压
mmHg
180
收 160 缩 压 140
173 mmHg
硝苯地平GITS
利尿剂联合用药 收缩压 138 mmHg WHO/ISH推 荐的目标收 缩压 WHO/ISH推 荐的目标舒 张压
p <0.05
血管舒张增加百分数
安慰剂 （6个月）
硝苯地平GITs （6个月）
共纳入348例冠心病患者随机分至安慰剂组，硝苯地平GITs 组，西立伐他汀组和l联合治疗组，随访6个月。在研究开始和结束 时给予患者乙酰胆碱，观察治疗前后患者内皮依赖性血管扩张能力的改变。 1.Circulation 2003;107:422-428.
Circulation 2011;123:2434-2506
ESH关于内皮功能与CVD的专题报告
血管内皮功能将成为高血压的一个治疗靶点。
高血压患者内皮功能的恢复可改善预后的临床 证据还需进一步补充。
Journal of Hypertension 2005;23:233-346
目录
1 高血压与内皮损伤 2 降压治疗，保护内皮 3 硝苯地平GITS降压以外的内皮保护作用 4 硝苯地平GITS的内皮保护作用机制 硝苯地平GITS全面降低心血管事件
降压药物的内皮保护作用
杭州市一医院
凌峰
目录
1 高血压与内皮损伤 2 降压治疗，保护内皮 3 硝苯地平GITS降压以外的内皮保护作用 4 硝苯地平GITS的内皮保护作用机制
5 硝苯地平GITS全面降低心血管事件
目录
1 高血压与内皮损伤 2 降压治疗，保护内皮 3 硝苯地平GITS降压以外的内皮保护作用 4 硝苯地平GITS的内皮保护作用机制
Journal of Human Hypertension 2004;18:701-705
硝苯地平GITS对血压正常的高胆固醇患者显 著的内皮保护作用
5-HT 诱导的血管舒张功能受损，高胆固醇组（FH）与健康对照组相比，前臂血流分别增加47 ±9%和 99 ±8%。服用硝苯地平GITs 60mg 6周后，5-HT诱导的FH内皮舒张功能完全恢复，前臂血流增加113 ±13%。但对照组无显著变化。 FH- 硝苯地平GITs治疗后 前臂血流改变（%） 对照组
颈外动脉 颈内动脉
白昼血压SD ≥15mmHg
IMT：颈动脉内膜中层厚度
p<0.005
白昼血压SD <15mmHg
颈总动脉
IMT进展（mm/年）
共纳入286例55岁以上颈动脉粥样硬化早期的住院患者，随访3.3年。按照白昼血压SD值将患者分为两组，两组心血管 危险因素无显著性差异。
Circulation. 2000;102:1536-1541
4次全国高血压调查 注：各次调查高血压诊断标准不尽相同：1959年高血压诊断标准不统一；1979年≥160/95mmHg为确诊高 血压，140-159/90-95mmHg为临界高血压；1991和2002年≥140/90mmHg及两周内服用降压药者
2010年中国高血压防治指南
2010年中国高血压防治指南
1.Journal of hypertension 2004;1641-1648. 1996;50:195-201. 2. The American Journal of Medicine 1987;83(Suppl 6B):3-9.
3. Eur J Clin Pharmaco
硝苯地平GITS有效控制清晨高血压
mmHg
2011年18项研究荟萃分析2：降压药物在第1周达到最大降压效应的50% 硝苯地平GITS在第2周达到8周降压效应的77%
中国高血压防治指南2010：应在数 周至数月内将血压降至目标水平 日本高血压指南2009：对于高危患 者，应在数周内将血压降至目标水平
1. J Hypertens 2011;29:600-609 2. Heart 2011 doi:10.1136/hrt.2010.221473
Hypertension 2007;49:285-290
目录
1 高血压与内皮损伤 2 降压治疗，保护内皮 3 硝苯地平GITS降压以外的内皮保护作用 4 硝苯地平GITS的内皮保护作用机制
5
硝苯地平GITS全面降低心血管事件
然而，ROSSI研究中，有1/5的高血压患者虽然血压降到了目标 值，但内皮功能未能获得有效改善——
硝苯地平GITS对血压正常的吸烟者 显著的内皮保护作用
使用硝苯地平GIT 20mg治疗后2周、4周，内皮依赖性血管舒张功能较治疗前显著增加
硝苯地平 GITs 安慰剂 前臂血流反应性充血比 * p<0.05 vs. 治疗前
NS
p<0.05
*
*
治疗前
治疗2周
治疗4周
共纳入20例30-40岁血压正常的吸烟者，给予硝苯地平GITS 20mg和安慰剂治疗
硝苯地平GITS24小时平稳强效降压 源于其高科技的控释技术
200 血浆浓度 (ng/ml)
健康志愿者单次服药后血药浓度的变化1
硝苯地平胶囊 (20mg)
150
100
硝苯地平缓释剂 (20mg)
50
硝苯地平控释剂 (60mg)
0
4
8
12
16
20
24
时间（h）
硝苯地平GITS：采用激光制孔渗透泵控释技术，药物恒速释放，24小时持续降压
单纯的血压下降并不足够
改善或恢复内皮功能
内皮功能改善 内皮功能无改善
Journal of Renin-Angiotension-Aldosterone System 2011; doi:10.1177/1470320311415134
内皮保护作用也与药物特性密切相关
在各种降压药物中，有些药物，如β 阻滞剂（奈比洛尔除外）和α 阻滞剂，对 内皮的保护作用单纯来自于降压。
p<0.05 p<0.05
0.6 硝普钠
基线 乙酰胆碱
0.08 1.0 乙酰胆碱 乙酰胆碱
4.0 乙酰胆碱
16.0 乙酰胆碱
前臂血管阻力=前臂血流/平均动脉压/前臂血流 Circulation 1990;81:1762-1767
高血压内皮损伤的病理学改变
危险因素 血脂异常 高血压 氧化应激 内皮损伤 NO · 释放局部介质 · 组织ACE，AⅡ↑
而另外一些药物被证明有直接的内
皮保护作用。
Current Pharmaceutical Design 2004;10:3607-3614
ENCORE Ⅰ研究：硝苯地平GITS显著的内 皮保护作用，且独立于降压以外
硝苯地平GITS组患者治疗前后的平均血压以及平均低密度脂蛋白、胆固醇水平基本相同。 因此，其改善内皮功能的效益可能是独立于降压以外的效应。
5
ROSSI 研究：降压治疗，保护内皮
以FMD（流量介导的血管扩张）评估， 6个月的降压治疗显著改善 80.3%的高血压患者的血管内皮功能
p <0.001
治疗前
治疗后
p <0.001
血压（mmHg）
p <0.001
收缩压
舒张压
F源自文库D
治疗前
治疗后
观察性研究：连续纳入意大利摩德纳大学心脏病研究所320例新诊高血压的绝经后妇女，降压治疗前、 治疗6个月后以FMD评价内皮功能。
使用硝苯地平GITS治疗24周后，高血压患者的内皮依赖性血管 舒张功能获得显著改善 p<0.05
FBF (ml/min/100ml前臂组织)
p<0.05
正常血压者
高血压患者 治疗前
高血压患者 硝苯地平GITS治疗后
共纳入9例正常血压者，年龄48.3±7.6岁；血压118±8.6/69±5.4mmHg；21例高血压患者，年龄50.0±7.8岁； 血压164.4±5.4/403.8±4.4mmHg。心率、血糖、血脂、体重水平前后无显著变化。
FMD(%较基线改变) 共纳入113例患者。其中35例为ISH患者，平均年龄68岁；30例为年龄相匹配的对照组，48例为 年轻的对照组
Hypertension 2007;50:228-233
2011-ACCF/AHA老年高血压专家共识
内皮功能紊乱是高血压
的表现之一，心血管多 项危险因素与内皮损伤
密切相关。
收缩压
硝苯地平GITS联合ARB治疗方案 较ARB加量更有效提高血压达标率
NICE-Combi：硝苯地平GITS+ARB组的降血压效果显著优于ARB加量组。 两组血压平均下降幅度为12. 1± 1.4/8.7 ± 0.9 mmHg vs. 4.1 ± 1.4/4.6 ± 0.9mmHg，p< 0.0001
Swanson et al 研究2表明：硝苯地平GITS 这种零级速率释放不受PH值及肠道蠕动的影响。 Bode et al 研究3表明：从空肠到结肠都可以吸收硝苯地平，而且在各部分肠道其吸收度和生物利用度 相当，这与其他CCB，如尼群地平和非洛地平在结肠吸收度下降不一样，这是硝苯地平可以做成控释剂 型的一个重要原因。
高血压是一种“心血管综合征”，是我国人群脑 卒中及冠心病发病及死亡的主要危险因素。控制高血 压可遏制心脑血管疾病发病及死亡的增长态势。
血管内皮功能受损是高血压患者的表现之一
共纳入8例健康志愿者，DBP<90mmHg；8例门诊单纯高血压患者，DBP>95mmHg，通过FBF评价血 管内皮功能。研究提示:乙酰胆碱诱导的内皮依赖性血管舒张功能，高血压组较血压正常组显著下降。 血压正常志愿者（n=8） 高血压患者 （n=8） 前臂血管阻力（Unit）
Journal of Renin-Angiotension-Aldosterone System 2011; doi:10.1177/1470320311415134
SANDER研究：保护内皮，需平稳降压
IMT可以间接反映血管内皮损伤程度。该研究提示：白昼血压波动较大者，其IMT进展明 显更快；所以，保护内皮，需平稳降压。
内皮素 儿茶酚胺 PAI-1 组织因子 水解 炎症 VCAM ICAM 生长 因子
糖尿病
吸烟
血管收缩
血栓形成
血栓破裂
炎症
血管损伤重构
靶器官损伤
Circulation 2006;114:2850-2870
内皮损伤也是高血压进展的危险因素
观察性研究。正常血压高值或轻度高血压患者若运动后血压上升幅度较大， 则是高血压进一步加剧的高危人群。FMD 与运动后血压差值呈负相关。 r=-0.44,p<0.01
n=38(男性)
FMD(%) FMD(%)
r=-0.35,p<0.03
n=44(女性)
静息SBP与最大运动SBP差值（mmHg）
静息SBP与最大运动PP差值（mmHg）
共纳入82例正常血压高值或轻度高血压患者，年龄55-75岁，所有患者均未接受过治疗，且其他 方面健康。
Am J Hypertens 2004;17:314-320
120
99 mmHg 舒 张 压
100 80 60
舒张压
82 mmHg 2 4 8 12 18 36 70 87 第1年 第2年
周 0
第3年
第4年
前瞻性、随机、双盲研究。共纳入6,321例高血压患者。
Lancet.2000;356(9227):366-72
硝苯地平GITS 8周平稳降压达标
TELANT：多中心、前瞻性、随机双盲对照研究。共纳入405例 SBP≥135mmHg且合并糖尿病或MS、靶器官损害的高危患者。
5 硝苯地平GITS全面降低心血管事件
我国人群50年来高血压患病率呈增长态势
我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，估计目前我国约有2亿高血压患 者，占全球高血压人数的1/5.
高血压患病率（%）
1959年
（≥15岁）
1979年
（≥15岁）
1991年
（≥15岁）
2007年
（≥15岁）
2007年
（≥18岁）