花生四烯酸代谢物及其作用
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2. 前列腺素对体液免疫的作用 前列腺素对抗体形成有抑制作用,其机制可能是 通过直接作用于形成抗体的B细胞,作用于辅助 性T细胞和抑制性T细胞 肿瘤细胞可分泌前列腺素而抑制体液免疫反应 吲哚美辛可促进小鼠B细胞在体内和体外对SRBC 刺激的抗体应答 前列腺素可使cAMP水平升高,当细胞内cAMP增加 时,抗体生成细胞增多,此仅限于培养前12-24h, 这可能是由于PGE2促使B细胞与T细胞分化所致
肺是代谢灭活PGs的主要器官,而且是选择性灭 活(如经过1次肺循环分别代谢PGE2、PGE1、PGF2α 的 95% 、 75% 、 58% , 但 不 代 谢 PGA 、 PGI2 、 6keto-PGE1) PGI2 可经水解为无活性的6-keto-PGF1α ,再经β氧化而由尿排出;TXA2可经水解为TXB2,也可再 经β-氧化。通常测定6-keto-PGF1α 和TXB2 以表示 PGI2和TXA2的含量或活性 体内各类PGs也可在各种酶的作用下相互转化, 如PGF经9-羟基脱氢酶的作用而转变成PGE,肾、 血管中的PGE2 可经9-酮基还原酶转变成PGF2α ; PGE2可转变成PGA2,PGA2可转变成PGB2
阿司匹林与吲哚美辛(消炎痛)对COX-1的抑制 作用大大强于COX-2 氟比洛芬对COX-1的抑制作用则稍强于对COX-2 的抑制作用 塞来昔布对COX-2的抑制作用大大强于COX-1 罗非昔布和尼美舒利是高度选择性的COX-2抑 制剂 非选择性COX抑制剂在解热镇痛抗炎时因抑制 了COX-1而有明显副作用 选择性COX-2抑制剂有很好的解热镇痛抗炎作 用而不良反应减轻
PGF2α 对不同动物的不同血管床作用不同,可 使人肺动脉及肺静脉强烈收缩,对人血压无 影响 前列腺素内过氧化物对血管的作用比较复杂: 它本身的主要作用可使血管收缩,但由于被 迅速转化为PG,特别是PGI2,可伴有血管舒张 PGI2是血管舒张的生理性调节剂,静注PGI2可 引起明显的血压下降,作用比PGE2 强5倍,并 伴有心率加速 TXA2是强烈的血管收缩剂
第1节 前列腺素
一、前列腺素的化学 花生四烯酸通过环氧酶途径,生成不稳定的 环内过氧化物PGG2 和PGH2,然后在多种酶的 作用下,生成两类化合物: 前列腺素类,为前列烷酸(prostanoic acid) 的衍生物,如PGD2、PGE2 血栓素类,为血栓烷酸(thrombanoic acid) 的衍生物,如TXA2 均属于二十碳酸代谢产物,统称为前列腺素 类化合物,或二十碳酸类化合物
(一) 前列腺素的化学结构和分类 前列腺素是一族含有20个碳原子的不饱和脂肪酸,天然 的PG为前列烷酸(前列腺酸)的衍生物 前列烷酸以二十碳酸为基本骨架,由1个五碳环(环戊烷) 和2条侧链组成,其中1条侧链末端为羧基 根据环上取代基和双键位置的不同,可分为A、B、C、D、 E、F、G、H、I等九类;每类又根据侧链上双键的多少 分为3种,如PGE1、PGE2及PGE3,右下角的数字代表侧链 上的双键数;PGF第9位碳上的羟基有立体异构体,又分 为PGFα和PGFβ两类 PGG2 和PGH2 是前列腺素合成的中间产物,C9 、C11 之间 有过氧化桥,称为内过氧化物 PGI2有双环(环戊烷及含氧的五原子环),称前列环素 TXA2分子中无前列烷酸的基本骨架
前列腺素具有免疫调节作用,其作用的主要靶 细胞为淋巴细胞 1. 前列腺素对细胞免疫的作用 ①抑制T细胞分化和增殖 多种物质如抗体被覆 红细胞、内毒素、肠毒素、免疫复合物、 丝裂原等,可刺激外周血单核细胞增加前列 腺素的分泌,抑制淋巴细胞转化,抑制程度 与PGE2的水平有关 ②抑制淋巴因子的产生 当T细胞对抗原或其他 刺激因子反应时释放许多淋巴因子,可杀伤 靶细胞和调节免疫;前列腺素可减少IL-2产 生,抑制T细胞的有丝分裂,抑制细胞免疫反 应
2. 子宫平滑肌 在未受孕者,对PGF类及TXA2均呈收缩反应, 对PGE类呈舒张反应 在受孕者对PGF类及低浓度的PGE2呈收缩反应, 对PGI2和高浓度的PG E2则呈舒张反应 3. 胃肠平滑肌 其主要的纵肌,对PGE类及PGF类均呈收缩反 应;而其环肌,对PGE类呈舒张反应 PG内过氧化物、TXA2及PGI2均能使胃肠道平滑 肌收缩,但均较PGE类和PGF类的为弱
3. 前列腺素对巨噬细胞的作用 巨噬细胞生成前列腺素,反过来可抑制巨噬 细胞自身的增殖 PG抑制巨噬细胞的伸展、附着与移动等 PG抑制干扰素激活巨噬细胞杀肿瘤细胞活性 PGE能抑制人外周血单核细胞抗肿瘤细胞的细 胞毒作用 但PG也促进巨噬细胞的某些功能,如增强巨 噬细胞的吞噬功能 4. 前列腺素及其衍生物在细胞介导的器官移植 排斥反应中有重要作用。PGE2 、PGI2 可阻止T 细胞分化,逆转肾移植排斥反应
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(三) 血小板 PG及TXA2可调节血小板功能 由血管内皮生成的PGI2可抑制血小板聚集而呈现 抗血栓形成作用 TXA2是血小板中花生四烯酸的主要代谢产物,它 具有生理性的、强大的促进血小板聚集和释放作 用,该作用可被阿司匹林所抑制 (四) 平滑肌 1. 支气管平滑肌 对支气管平滑肌,PGF类、PGD2、 PG内过氧化物和TXA2可使之收缩,而PGE类、PGI2 可使之舒张。哮喘患者对PGF2α 特别敏感,可引 起强烈的支气管痉挛。哮喘患者在喷雾吸入PGE1 及PGE2可产生支气管舒张,但偶见支气管痉挛
二、前列腺素受体及信号转导 前列腺素效应的多样性是由多样化的受体介导 根据对血小板聚集和血管舒张的调节将PG受体 分为多种亚型,并经配体结合、克隆、选择性 阻 断 剂 等 证 实 , 包 括 DP(PGD) 、 FP(PGF) 、 IP(PGI2) 、 TP(TXA2) 、 EP(PGE) 等 , EP 分 为 EP1(平滑肌收缩)、EP2(平滑肌舒张)、EP3 、 EP4 PG受体被激动后的信号跨膜转导皆涉及G蛋白。 在血小板和平滑肌涉及两类第二信使:激活或 抑制腺苷酸环化酶(使cAMP增加或减少),激活 PLC (生成IP3、DG,而使细胞内Ca2+增高)
游离花生四烯酸的量很少,绝大多数结合在细 胞膜磷脂(如肌醇磷脂、卵磷脂)的甘油第2位 碳上,需要时经酶水解而释放出来 花生四烯酸在体内可转变成各种代谢产物,大 多数具有很强的生理作用,而且作用广泛,是 细胞调节的重要物质
参与炎症反应、疼痛、发热 免疫系统的调控 调节血压,诱发血液凝固 生殖系统、呼吸系统、胃肠道、心血管系统 肾功能
③抑制细胞溶解反应 细胞毒性T细胞具有对靶 细胞的细胞毒作用和杀伤作用,即细胞溶解 反应。前列腺素可增加细胞内cAMP,抑制致 敏淋巴细胞杀死靶细胞。吲哚美辛能明显增 加人外周血单核细胞的细胞毒作用 ④抑制NK细胞活性 正常动物均有NK细胞。NK 细胞对各种肿瘤细胞呈现细胞毒作用。宿主 细胞和肿瘤细胞均可产生前列腺素。前列腺 素在体外是NK细胞活性的强抑制剂
花生四烯酸代谢、 代谢物及其作用
膜磷脂 PLA2 自体活性物质(autacoids) 花生四烯酸(arachidonic acid,AA,二十碳四烯酸) 二十碳酸类化合物(eicosanoids) 血小板活化因子(PAF)
环氧酶 前列腺素类(prostaglandins, PGs) 血栓素类(thromboxanes, TXs) 5-脂氧酶 白三烯类(leukotrienes, LTs) 12-脂氧酶 12-过氧化羟基花生四烯酸(12-HPETE) 脂氧素类(lipoxins, LXs) 15-脂氧酶 羟基环氧素类(hepoxilins, HXs)
AA在前列腺素内过氧化物合成酶的作用下,形 成过氧化中间体PGG2 在过氧化物酶作用下,使过氧化羟基还原成羟 基化合物PGH2 然后在各种特异性前列腺素合成酶的催化下, 产生各种前列腺素 在血小板与巨噬细胞内有血栓烷合成酶(为 细胞色素P450样血色素硫醇蛋白),可催化 PGH2转变成血栓烷A2 (TXA2) 在血管内皮细胞与平滑肌细胞中有前列环素 合成酶(为结合于膜的细胞色素P450样酶), 可催化PGH2转变成前列环素(PGI2) 20余种前列腺素已从不同组织分离得到
PGs广泛存在于哺乳动物的所有体液和组织液 中,发挥多种生理效应,在心血管系统、生殖 系统、神经系统、内分泌系统尤为明显 (三) 前列腺素的代谢 PGs经多种方式在体内被代谢,主要途径为脱 氢与还原,参与降解的脱氢酶广泛存在于哺乳 动物的各种组织中 主要代谢方式是被前列腺素-15-脱氢酶(存在 于肾、肝、肺)代谢,将15位的羟基转变为酮 基 对某些PG,可将13-14位间的双键还原而使之 失去活性 其它:将第20位碳氧化成羟基或进一步氧化成 二羧酸、自羧基链脱去2碳单位、脱氢等
在血小板,前列腺素内过氧化物及TXA2可激动 TP受体,伴随的PLC激活则促使细胞内Ca2+释放, 引起血小板聚集和TXA2释放 PGI2与IP受体结合后激活腺苷酸环化酶,抑制 血小板聚集 PGE1也可与IP受体相互作用 PGD2与DP受体相互作用后也激活腺苷酸环化酶 PGE2可激动EP受体、IP受体、DP 受体 选择性的TP受体阻断剂磺曲苯(Sulotroban)及 伐哌前列素(Vapiprost)口服后可使正常人及 动脉粥样硬化患者的血小板聚集被抑制
内过氧化物酶为膜结合的血色素蛋白,哺乳 类动物细胞(除红细胞和淋巴细胞外)均有此 酶 内过氧化物酶有两种催化活性,即环加氧酶 (cycloxygenase,COX)与过氧化物酶活性 环加氧酶(cyclooxygenase)有两种同工酶 COX-1和COX-2
COX-1为结构型,存在于大多数细胞内,如 血管、胃、肾等组织中,参与血管舒缩、血 小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌、肾功 能等的调节,在体内以COX-1为主 COX-2为诱导型,在正常情况下并不存在, 仅在各种化学、物理性损伤和生物因子(细 胞因子、生长因子、内毒素等)刺激下, PLA2激活,水解细胞膜磷脂,生成AA,进而 经COX-2催化加氧生成PGs
三、前列腺素的作用 前列腺素生理作用的特点在于多样性与广泛性 同一族中各种前列腺素基本上具有相同的生物学作用, 但强度不同 同一前列腺素对不同组织的作用不同 机体各个组织及器官均有前列腺素 (一) 对免疫系统的作用 单核-巨噬细胞是合成前列腺素的主要免疫细胞 淋巴细胞与巨噬细胞相互作用,可使淋巴细胞从胞膜释 放花生四烯酸,然后生成各种代谢物 分泌前列腺素的免疫细胞具有被动附着性(猪除外) 在动物,B细胞及抑制性T细胞也能合成前列腺素
前列腺素的免疫调节机制: 抗原刺激淋巴细胞,活化分泌淋巴因子 淋巴因子一方面进一步活化淋巴细胞,构成正 反馈 另一方面淋巴因子激活产生PGE的细胞(如巨噬 细胞)分泌PGE,再抑制T细胞、B细胞的功能, 构成负反馈 前列腺素对淋巴细胞的作用一般是抑制性的, 但PG对淋巴细胞分化常具有促进作用 前列腺素的负反馈调节作用: ①通过抑制PG的合成,可纠正免疫抑制状态 ②PG可治疗某些免疫功能亢进性疾病
(二) 前列腺素的生物合成和分布 各组织的细胞膜磷脂 在各种刺激物对膜的作用下(如血小板膜可被胶 原、ADP、凝血酶、去甲肾上腺素等刺激,其 它细胞膜可被缓激肽、血管紧张素、组胺等刺 激),激活磷脂酶C (PKC),促进磷脂酰肌醇 (PI)代谢,生成磷脂酸(PA) 在 Ca2+ 的 协 同 作 用 下 , 激 活 磷 脂 酶 A2 (phospholipase A2,PLA2),使AA游离出来 AA一旦从细胞膜磷脂释放后,立即被代谢
(二) 心血管系统 PGE类可使大多数动物(包括人)的大多数血管 床,包括小动脉、毛细血管前括约肌、毛细 血管后小静脉,呈现舒张,而对大静脉无作 用。PGE类通常可使血压下降,使大多数器官 (心脏、内脏及肾)血流量增加,在高压患者, 这些效应特别明显。由于血压下降,反射性 地引起心收缩力增强、心率加快而使心输出 量增加 PGD2可产生血管收缩效应及舒张效应,在大多 数血管床(内脏、冠脉及肾)对低浓度的PGD2呈 舒张反应,而肺动脉对PGD2呈收缩反应