药物临床试验质量管理-洪明晃

申办者—承担全部法律责任

稽查
GCP 第六十三条 药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验相
关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程 以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。稽查 应由不直接涉及该临床试验的人员执行。

申办者—问题：

CRC/ SMO
受试者
部门
1. 2. 3.
当事人：申办者/CRO、研究者、受试者 制度/SOPs、方案 监督（人、设备）
4.
把关/审评（机构、CFDA）

申办者—承担全部法律责任

运行、监查、稽查、总结
CFDA《关于进一步做好药物临床试验数据自查核查工作 有关事宜的公告》（2015年第166号）
SS
CRA不给力，稽查 更是罕见；申办方管 理者不了解项目质量 情况 中止/暂停
试验组
终点
一级 揭盲
二级 揭盲
筛选
入选-随机
排 除 对照组 排 除
总结 退出 SS、ITT、 退出 SS、ITT、PP
SS
医生病情记录不及时，或 由无资质的人员记录； CRF录入慢，缺乏研究护士 或CRC； 中止/暂停
一、药物临床试验申请人和药品注册申请人对临床试验数据真实 性承担全部法律责任。
CFDA《关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通 知》（2015年第266号）
六、申请人是药物临床试验的发起者和受益者，对注册申报的数 据承担全部法律责任。

申办者—承担全部法律责任

监查： 6个确认，2个核实！
GCP 第四十七条 监查员应遵循标准操作规程，督促临床试验的进行，以保 证临床试验按方案执行。具体内容包括：
4.
分析：

2. “溯源”
– 可溯源：不等于没问题 • 能溯源的一般是你看见的 • 隐瞒、漏记、漏填的？ • 可溯源不等于“真实性”没问题 其它系统误差的问题？ 不能溯源： • 假资料、假数据：当然无法溯源！ • 记录/电子记录未妥善保存？
–
3. “完整性”：常见的是数据/资料缺失
总结 退出 SS、ITT、 退出 SS、ITT、PP 给受试者的免费 事项、补助、交 通费等未兑现
SS 基础治疗未按方 案，给予受试者 免费
试验药供给不及时，延误治疗 未集中管理、储存条件差 相关记录不及时、不准确，数量不符 无资质的人员发药，甚至CRA发药 不按方案要求发药 护士未保证受试者一直用同一编号药 出现超温等未及时报告 用药日记缺失多 中止/暂停
SS

“722”以来，1622个项目，撤回了1100多… 不少项目投资几千万，甚至上亿……

痛心：药物未能及时上市，患者少了一个选择 心痛：投资上亿，撤了… 痛定思痛：问题出在哪？
90%× 90%× 90%× 90%× 90%=59%
PI/ 机构/ 办公室 研究者 护士
伦委会
质量
申办者 /CRO 监管 实验室
– 人为缺失： • 隐瞒/漏报—影响真实性
安全性数据：如SAE判为无关、或未进入总结报告 合用禁用药
• •
选择性使用数据：影响真实性和可靠性 选择性使用结果：影响真实性
报喜不报忧 只讲统计学意义，不讲临床意义
–
随机缺失： • 可能影响可靠性 • 严重缺失：影响真实性和可靠性
4. 随机事件与个案问题
1. “真实性”：
– 1. 2. 3. 不一致： 数据：病历—CRF—数据库—统计报告—分中心/总结报告—申报资料 判断：如临床意义、SAE因果联系、ORR 原因：
假？恶意修改？隐瞒？ 疏忽/疏漏：填错、抄错 多人记录或不同时间记录？ 观点、水平有差异
例数？发生率？ 两组发布？ 双盲? 结果影响？

研究者—直接责任人 受试者在你手上：诊断、治疗、安全、记录、数据…
CFDA《关于进一步做好药物临床试验数据自查核查工作有 关事宜的公告》（2015年第166号）
对弄虚作假的，及时立案调查；调查结果向社会公开，并追 究申请人、合同研究组织、临床试验机构及其直接责任人的责任。 涉嫌犯罪的移交公安机关调查处理。
•立案调查；其它项目 延伸检
“数据存在不真实和不 完整”
•注册申请不予批准

“722”后，CFDA的“数据现场核查”公告：

第三批：6个药品，7家企业，多家机构
“数据涉嫌弄虚作假”
•立案调查；其它项目 延伸检
“数据存在不真实和不 完整”
•注册申请不予批准
1. “真实性”：
– 假： • 假受试者 • 假研究病例/研究病历：有检验报告，可溯源，但因为其它病 在住院 • 假检查报告：假验单、假X线报告（没有X线号）、假镜检报 告（有电子存档，而不能电子溯源，其它病人可以溯源） • 假记录/数据 关键：用药/药量、安全性数据、疗效 其它：
总结 退出 SS、ITT、 退出 SS、ITT、PP
SS 研究病历=受 试者？
中心实验室/中心评价： 延误诊治、安全评价。 预筛：未签ICF、甚至院 外先检查。
双盲试验二级揭盲 后，受试者用药情 况，未及时告知主 管医生或记录病历
中止/暂停
试验组
终点
一级 揭盲
二级 揭盲
筛选
入选-随机
排 除 对照组 排 除

第一批：11个药品，涉及8家企业、4家CRO或生物样 本分析单位、5家机构
“数据涉嫌弄虚作假”
•立案调查；其它项目 延伸检
“数据存在不真实和不 完整”
•注册申请不予批准

“722”后，CFDA的“数据现场核查”公告：

第二批：13个药品，14家企业，8家CRO或生物样本 分析单位、6家机构
“数据涉嫌弄虚作假”
试验组
终点
一级 揭盲
二级 揭盲
筛选
入选-随机
排 除 对照组 排 除
总结 退出 SS、ITT、 退出 SS、ITT、PP
SS
CRF数据与病历不一致； CRF医生未审核； 数据不能溯源
“中期小结”即要盖 章去排队，后续资料 可能“缺失”
中止/暂停
试验组
一级 揭盲 二级 揭盲
终点
筛选
入选-随机
排 除 对照组 排 除
中山大学肿瘤医院 临床研究部/药物临床试验机构 洪明晃 2016.12.18
医院具有GCP资格：

可以参与新药、医疗器械、试剂的临床试验 申请科技部、卫计委的大型项目/平台的必备条件

国家临床医学研究中心 国家干细胞临床研究中心

部分研究者发起的临床研究

如抗肿瘤药物增加适应症

总结 退出 SS、ITT、 退出 SS、ITT、PP
SS
小结PI只签字不 审核；资料归档 不及时、不完整
替代指标不能反 映受试者情况 中止/暂停
试验组
终点
一级 揭盲
二级 揭盲
筛选
入选-随机
排 除 对照组 排 除
总结 退出 SS、ITT、 退出 SS、ITT、PP 入组、完成、 SAE等数据与与 分中心小结、数 据库不一致

管理部门—管理责任、监督责任
CFDA《关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》 （2015年第266号）
–
试验方案： 不细—自由发挥； 不准—理解错误； 太繁—无法执行 中止/暂停
试验组
非劣效试验：观 察时间短、合并 用药多等，造成 “假象”
终点
一级 揭盲
二级 揭盲
筛选
入选-随机
排 除 对照组 排 除
总结 退出 SS、ITT、 退出 SS、ITT、PP
SS
受试者未得到 确诊或不符合 入排标准
方案/ICF修改， 未经IEC批准， ICF未重签、未 记录
总结 退出 SS、ITT、 退出 SS、ITT、PP
SS
启动会研究者缺 席；分工及授权 不清晰；缺记录、 签名
检查结果不能溯 源；用药不遵守 方案，用药量修 改等 中止/暂停
试验组
合并用药多、乱； 不记录、不录入、 不总结。使用禁用 药后，处理不正确
终点
一级 揭盲
二级 揭盲
筛选
入选-随机
排 除 对照组 排 除
• 确认试验单位的条件
• 确认在试验前取得所有受试者的知情同意书
• 确认入选的受试者合格 • 确认所有数据的记录与报告正确完整 • 每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、 检查遗漏等均 应确认并记录
• 确认所有AE均记录在案，SAE规定时间内报告并记录
• 核实入选受试者的退出与失访已在病例报告表中予以说明 • 核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并记录
中止/暂停
试验组
终点
一级 揭盲
二级 揭盲
筛选
入选-随机
排 除 对照组 排 除
总结 退出 SS、ITT、 退出 SS、ITT、PP
SS
受试者未签 ICF，或研 究者代签等
缺鉴认代码表， 或信息不全；入 选表出现受试者 信息 中止/暂停
试验组
终点
一级 揭盲
二级 揭盲
筛选
入选-随机
排 除 对照组 排 除

研究者


机构/办公室—间接责任人：

把关、检查
CFDA《关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》 （2015年第266号）
六、药物临床试验机构是临床试验行为的管理者，属于间接责任 人。

机构/办公室—问题：


工作多、人员少： 培训、制度/SOP…… 合同/经费管理、质量管理、药物/资料管理…… 项目多、条件差 问题多、管理难： 不会管 不想管 不敢管
– 随机事件：例数？率？各组发布？ • 随机、双盲一定程度上可以起到均衡、减少偏倚的作用 • 敏感性分析：不能解决所有问题，如： • 安全性数据：也许不影响组间比较，但“AE/SAE率”降低了 关键个案：1个也可能很严重！ • 如与试验药相关的“重要AE/SAE”漏记、漏填、漏判、漏报 为什么II期试验组最低例数需要100例？ 为什么III期试验组最低例数需要300例？
SS 使用药物后，排除病 例未纳入SS分析
忽视受试者 药物以外的 安全问题 中止/暂停
试验组
AE/SAE未及时处 理、记录、赔偿； 因果判断随意
终点
一级 揭盲
二级 揭盲
筛选
入选-随机
排 除 对照组 排 除
总结 退出 SS、ITT、 退出 SS、ITT、PP AE/SAE漏记、漏 填、漏报、误判。 尤其是与试验药相 关的SAE
项目数量多，质量好的少 请CRC的多，派CRA的少、稽查更少 讲进度的多，讲GCP第47条的少 外包服务的多，培养自己人才/队伍的少 ICF内容多，兑现的少 中心实验室越来越多，以患者为中心的越来越少 双盲试验越来越多，揭盲后告知受试者用药情况的越来越少 关注效果的多，关注安全性的少 “中期”总结的多，按方案总结的少 业务（一条龙）越来越多，务实的越来越少 项目经理听汇报的多，到现场调研的少 他人检查发现的问题多，自己发现的问题少
试验组
一级 揭盲 二级 揭盲
终点
筛选
入选-随机
排 除 对照组 排 除
总结 退出 SS、ITT、 退出 SS、ITT、PP
SS
退出病例未按方案 纳入SS、ITT或PP分 析 中止/暂停
试验组
终点
一级 揭盲
二级 揭盲
筛选
入选-随机
排 除 对照组 排 除
总结 退出 SS、ITT、 退出 SS、ITT、PP
药物临床试验的法规比较健全、有一定的监管
可能使部分受试者提前受益 通过科学评价，“让优秀的药品尽快送到患者手中”
提前获得最新药物的信息、使用经验
加强院际和国际合作，提高学术地位 提高法规意识、伦理意识、安全意识、质量意识
提升临床试验设计、实施的能力与水平

“722”后，CFDA的“数据现场核查”公告：

管理部门—管理责任、监督责任



政策：顶层设计！ 监管：Inspection、现场核查等 审批：批准
GCP 第六十三条 药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床 试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、 标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、 完整地记录。 GCP 第六十四条 药品监督管理部门应对研究者与申办者在实施试验 中各自的任务与执行状况进行视察。
CFDA《关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》 （2015年第266号）
六、药物临床试验机构具体项目承担者（研究者）和合同研究组 织是受申请人委托，从事药物临床试验的具体承担者，也是数据 真实性、规范性、完整性等问题的实施者，属于直接责任人。


研究者—问Hale Waihona Puke Baidu：
PI

听申办者/组长的多，独立思考的少 签字多，核对少 “飞禽走兽”多，亲自过问少 接项目多，关注质量少 要求快点立项、伦理批准、签合同的多，关注内涵的少 埋头SCI的多，知道SOP的少 依靠SMO/CRC的多，亲力亲为的少 考虑入组的多，考虑受试者权益的少 其它工作太多，能及时写病情记录的少 追求数量的多，讲究质量的少 ……