2020 IDSA抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗指南

2020IDSA抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗指南主要关注产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌和难治性铜绿假单胞菌。

介绍
治疗耐药菌感染，有效抗菌药物的选择具有挑战性。

近年来治疗耐药菌感染的新型抗菌药使用增加，但已经观察到一些药物的耐药性。

三类耐药的革兰阴性菌给治疗带来极大的挑战：产超光谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌和难治性铜绿假单胞菌。

CDC已经指定这些病原体为严重威胁，在美国不同级别医院都会遇到，并引起广泛的严重感染，具有显著的发病率和死亡率。

尽管批准了新的抗菌药，但是治疗ESBL-E，CRE，DTR-p的意见仍然有限。

在临床实践中，新型抗菌药确切作用往往是不确定的。

美国在2019年战略性计划中，将传染病学会（IDSA）开发和传播临床实践指南和其他临床指南的作为首要举措。

IDSA认为，应对快速演变的课题（如抗生素耐药性）的能力受到限制是由于生成或更新临床实践指南需要很长的时间，作为综合性临床实践指南的替代和补充，IDSA针对治疗具体的感染过程制定了更有针对性的指导文件。

该指导文件将解决现有指南没有涉及的、难以管理的具体临床问题。

专家组根据所有的回顾文献（但不一定是系统性）准备文件，此外，这些指导下文件将不包括正式的等级证据，不像IDSA指南，利用的是等级（评估、分级、发展、评价）框架。

随着时间推移，指导文件可能变迁为等级评分形式，随着新数据出现，内容将被更新，且在多种平台被传播。

该指导文件将治疗耐药革兰阴性菌感染做为第一主题。

指导文件的重要目标是帮助临床医生—不管是否具备感染疾病专业知识的医生，治疗由ESBL-E（产ESBL肠杆菌科细菌）,CRE（耐碳青霉烯酶肠杆菌科细菌）,and DTR-P. aeruginosa.（难治性铜绿假单胞菌）引起的感染抗菌药物选择。

该文件将来的更新将解决其他耐药菌问题。

尽管该指南包含了重要的临床试验、耐药机制、药敏试验方法的简要描述，但并不是意味着该指南提供关于这些主题一个综合性的综述。

本文件以回答一系列临床问题为框架，每一个问题都有证据支持，由于在全球耐药性分子流行病学及具体的抗感染药物获得性方面存在显著差异，此文件重点围绕美国耐药菌感染治疗意见展开。

方法学
IDSA这篇指导文件是一组由六名积极实践感染疾病组成的专家开发，他们具有治疗耐药菌感染方面的临床研究专业知识。

通过一系列网络会议，专家组针对每一组病原体提出了几个常见的治疗问题做了相应的回答。

他们在广泛的查阅公开发表的文章并结合临床经
验的基础上，对每个问题的推荐意见达成共识。

问题的回答包括支持推荐意见理由的简要讨论，针对每一种病原菌，在已知抗菌素的敏感结果后，表格里提供首选和替代治疗意见。

治疗意见应用于肝肾功能正常的成人和儿科，成人耐药菌感染的抗菌药剂量推荐如表1综合管理建议
这篇指导文件中首选方案和替代方案假定致病微生物已经被鉴出且体外药敏试验已经被证实。

该小组没有考虑药物经济学，假定两个抗菌药具有等同的有效性和安全性，价格和当地处方药可获得性是选择具体抗菌药考虑的重要因素。

如果可行专家组建议：传染病专家应参与耐药菌感染患者的管理。

经验治疗：本指南没有提供经验治疗意见，因为特定的宿主有被一种病原体感染的风险，通常也有被其他耐药菌感染的风险。

经验治疗意见应该根据当地最可能病原菌通常的敏感试验为指导，当决定对特定患者进行经验治疗时，临床医生应该考虑（1）过去六个月微生物及相关抗生素敏感数据（2）抗生素在过去30天的暴露情况（例如最近完成了哌拉西林他唑巴坦治疗疗程，应经验性考虑使用不同类别具有类似抗菌活性的抗菌药物，覆盖革兰阴性菌的。

例如美罗培南），经验治疗应该根据疾病严重程度和可能的感染源来决定（例：假定膀胱炎，比假定呼吸机相关肺炎经验治疗通常有必要覆盖更广）。

治疗疗程：没有推荐治疗疗程，但是建议临床医生，对于抗菌素耐药病原体本身引起的感染，与更敏感表型的相同细菌引起的感染相比，延长疗程是没有必要的。

在抗生素敏感性结果可用后，开始的经验性治疗，可能明显是非活性抗生素，这可能影响治疗疗程。

例如，膀胱炎是典型的轻度感染，对于膀胱炎，如果经验治疗致病菌的抗生素不敏感，但临床疗效仍然改善，一般没有必要重复尿培养、改变抗菌药治疗方案、或者延长既定的治疗疗程。

但是，其他所有感染，如果敏感数据表明初始经验选择的抗生素没有潜在的活性，完整的治疗过程从改变为有活性的治疗方案算起。

除此之外，决定治疗耐药菌感染疗程时，和治疗任何细菌感染一样，应该考虑与宿主相关的重要因素：免疫状态、感染源控制的能力、一般的治疗反应性。

产超广谱ESBL-肠杆菌科细菌
从2012年到2017年，美国产ESBL肠杆菌科细菌感染的发生率增长了53%，大部分是因为社区获得性感染增加。

ESBL是一种使大部分青霉素类、头孢菌素类、氨曲南失活的酶，产ESBL的肠杆菌科细菌一般对碳青霉烯类敏感。

ESBL不能使非β内酰胺类药物灭活。

（例如。

环丙沙星、复方新诺明、庆大霉素），但是微生物携带ESBL基因通常带有额外的基因或突变的基因，这使更多抗生素耐药成为可能。

任何革兰阴性菌都有携带ESBL基因的可能性，但是这些基因在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌中最流行。

CTX-M酶,特别是CTX-M-15，是美国最常见的ESBL酶。

目前发现除CTX-M之外的ESBL具有独特的水解能力，包括窄谱的TEM变种和具有氨基酸取代基的SHV-β内酰胺酶。

大部分临床微生物实验室没有执行常规的ESBL 试验，更确切的说，头孢曲松的非易感性（头孢曲松mic>2mcg/ml）常被当作产ESBL的指标。

这个指导文件，ESBL的肠杆菌科细菌涉及假定的或确诊产ESBL的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌。

表2列举了产ESBL-E感染的首选、替代治疗意见，假定产ESBL-E感染治疗意见已经证实首选、替代抗菌药的体外活性。

问题1.治疗ESBL-E引起的非复杂性膀胱炎首选什么抗生素？
推荐意见：呋喃妥因、复方磺胺甲恶唑是治疗非复杂性膀胱炎的首选抗生素。

理由：对于膀胱炎，呋喃妥因、复方磺胺甲恶唑被证明是安全有效的选择。

当有其他安全有效的选择时，尽管氟喹诺酮类（例如，环丙沙星、左氧氟沙星）和碳青霉烯类能对ESBL-E引起的膀胱炎有效，但仍要限制使用，限制使用这些抗生素不仅可以保留未来感染中药物活性，而且减少相关的毒性反应，特别是氟喹诺酮类。

ESBL-E引起的膀胱炎替代治疗方案为阿莫西林克拉维酸钾、单剂量氨基糖苷类、口服磷霉素。

阿莫西林克拉维酸钾治疗膀胱炎是替代治疗方案而不是首选方案、是因为RCT数据显示，阿莫西林-克拉维酸治疗膀胱炎的临床失败率高于环丙沙星，可能是因为持续的阴道定植菌。

氨基糖苷类几乎全部以活性形式经肾脏消除，单次静脉剂量对于膀胱炎通常是有效的，且毒性最小，但是缺乏强有力的试验数据，口服磷霉素专门作为产ESBL-E感染的膀胱炎的替代治疗，由于fosA基因是肺炎克雷伯菌和其他几种革兰阴性菌固有的，能水解药物可能导致临床失败。

RCT研究表明治疗非复杂性膀胱炎，相比于呋喃妥因，口服磷霉素临床失败率更高。

多西环素因为它有限的尿路排泄，不推荐用于治疗因ESBL-E感染膀胱炎。

问题2：治疗ESBL-E引起的肾盂肾炎和复杂性尿路感染首选什么抗生素
推荐意见：厄他培南、美罗培南、亚胺培南西司他丁、环丙沙星、左氧氟沙星或者复方磺胺甲恶唑是治疗ESBL-E引起的肾盂肾炎和复杂性尿路感染首选抗生素理由：复杂性尿路感染被定义为泌尿生殖道结构或功能异常发生的尿路感染，或者男性患者中的任何泌尿道感染。

根据临床经验和药物在尿路中达到高浓度的能力，产ESBL-E 感染的肾盂肾炎和复杂性泌尿系感染首选碳青霉烯类、环丙沙星、左氧氟沙星和复方磺胺甲恶唑。

如果一开始选择碳青霉烯类，但药敏试验证明环丙沙星、左氧氟沙星或者复方新诺明敏感，转换为这些抗菌药物比使用碳青霉烯类完成一个治疗疗程更可取，在这些情况
下减少碳青霉烯类的暴露，可以保留他们在未来耐药菌的感染中药物的活性。

呋喃妥因和口服磷霉素在肾组织中不能达到足够的浓度，所以避免在上尿路感染中使用，多西环素因有限的尿路排泄，所以不推荐用于治疗ESBL-E感染的肾盂肾炎和复杂性尿路感染。

问题3：治疗ESBL-E引起的尿路外感染的首选抗生素是什么？
推荐意见：治疗ESBL-E引起的尿路外感染的首选碳青霉烯类
理由：基于多中心随机对照数据，ESBL-E引起的尿路外感染，推荐碳青霉烯类作为一线治疗。

在这个试验中，治疗产ESBL的肠杆菌科细菌和肺炎克雷伯菌引起的血流感染，使用碳青霉烯类患者30天的死亡率比哌拉西林他唑巴坦低。

类似的临床试验数据不能用于其他身体部位的感染，然而，专家建议产ESBL-E血流感染的证据可推知其他常见的感染部位，也就是腹部感染、皮肤和软组织感染和肺炎。

口服降阶梯的作用对于产ESBL-E引起的非尿路感染尚未得到正式的评估。

但是，在观察到适当的临床转归之后，肠杆菌科细菌引起的血流感染，包括由耐药菌引起的感染，口服降阶梯法已经被证明是合理治疗的考虑。

如果（1）证实了口服药的敏感性，（2）病人无发热、血流动力学稳定，（3）实现了恰当的感染源控制，（4）无胃肠吸收的问题。

基于已知的生物利用度和持久的血药浓度，口服氟喹诺酮类和复方新诺明是用于产ESBL-E感染是合理的治疗选择。

产ESBL-E引起的血流感染，临床医师应避免口服降阶梯为呋喃妥因、磷霉素、多西环素或者阿莫西林克拉维酸钾，因为磷霉素和呋喃妥因的血药浓度低，阿莫西林克拉维酸钾和多西环素的血药浓度不可靠，所以不推荐。

问题4：产ESBL-E引起的感染，当哌拉西林他唑巴坦药敏试验被证实是敏感的，使用哌拉西林他唑巴坦治疗是否有作用？
推荐意见：即使体外证实哌拉西林他唑巴坦的敏感性，也当避免该药用于治疗ESBL-E 引起的感染，但如果一开始经验性使用哌拉西林他唑巴坦治疗膀胱炎，随后被证实是产ESBL-E引起的感染，且临床症状得到改善，是没有必要更换抗菌药物或延长抗生素治疗的。

理由：哌拉西林他唑巴坦体外实验证明具有体外抗ESBL-E的活性，然而，一个随机对照试验表明，与碳青霉烯类相比，哌拉西林他唑巴坦治疗ESBL-E引起的血流感染疗效较差。

由于微生物增加了ESBL酶的表达、或者出现多种β-内酰胺酶的可能性，导致哌拉西林他唑巴坦治疗ESBL-E引起的侵入性感染的有效性可能减弱，此外，当ESBL酶存在时，哌拉西林他唑巴坦的mic试验可能不准确和/或重现性差。

问题5：当证实头孢吡肟体外敏感性，使用头孢吡肟治疗产ESBL-E引起的感染是否有作用？
推荐意见:即使证明头孢吡肟的敏感性，也应该被避免该药治疗ESBL-E引起的感染，但如果一开始经验性使用头孢吡肟治疗膀胱炎，随后证实是产ESBL-E引起的感染，且临床症状得到改善，是没有必要更换抗菌药物或延长抗生素治疗的。

理由：观察试验和一项随机试验中23名患者亚组分析得出：ESBL-E引起侵入性感染，比较头孢吡肟和碳青霉烯类，结果证明没有差异或头孢吡肟效果更差。

当ESBL酶存在时，头孢吡肟mic试验可能不准确和/或重复性差。

问题6：如果表型确证试验ESBL是阴性的，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或者奇异变形杆菌对头孢曲松不敏感，那这些细菌引起的感染首选什么抗生素？
推荐意见：如果当地地ESBL表型确证试验表明不产ESBL，抗生素的选择根据药敏试验结果选择。

理由：一般没有临床和实验室标准协会采用ESBL表型确认试验，医院的临床微生物实验室不实行ESBL表型测试，头孢曲松>2mcg/ml，应该被作为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或者奇异变形杆菌产ESBL的标志。

表型试验（如：ETEST®，automated susceptibility platform algorithms）排除临床分离菌产ESBL可能性应当被谨慎理解。

只有在当地实验室对检测结果进行验证后，才应将结果用于临床决策。

问题7：使用包含这个目标的分子平台如果没有检测到bla CTX-M基因，那么头孢曲松不敏感的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌引起的血流感染，首选什么抗生素。

推荐意见：如果分离得到大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌中没有检测到bla CTX-M基因，而头孢曲松不敏感应首选碳青霉烯类，因为bla CTX-M基因缺失不能排除其他ESBL基因的存在。

理由：商业化的的分子技术从阳性血培养中检测β-内酰胺基因限制了对bla CTX-M基因检测。

大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌中bla CTX-M基因缺乏，但这些细菌对头孢曲松不敏感（例如：头孢曲松mic≥2mcg/mL）,但不能排除其他ESBL 基因出现（如bla SHV,bla TEM），因此，至少在最初阶段，推荐碳青霉烯类治疗。

耐碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌（CRE）
在美国，CRE每年造成13，000多例的院内感染并导致1000多人死亡。

CDC定义CRE 为：对至少一种碳青霉烯类抗生素耐药，或产生一种碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌。

分离的CRE可能对某些碳青霉烯类耐药（例厄他培南），但其他的可能敏感（例，美罗培南）。

CER包括一组多种潜在的耐药机制异质性病原体，广泛的分为产碳青霉素酶和不产碳青霉烯酶菌株。

在美国，分离出产碳青霉烯酶的菌株约占所有CRE的一半，在美国最常见的碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶，这种酶可由任何肠杆菌科细菌产生，其他值得注意的碳青霉烯酶：包括新德里金属β内酰胺酶(NDMs)，维罗纳整合编码金属β内酰胺酶(VIMs)，亚胺培南水解金属β内酰胺酶（IMPs），苯唑西林酶（OXA-48）碳青霉烯酶。

了解临床分离的CRE菌株是否产碳青霉烯酶，如果产碳青霉烯酶，具体的碳青霉烯酶在指导治疗意见中是非常重要的。

表型试验如改良碳青霉烯失活法、卡巴NP试验能区别CRE是产碳青霉烯酶还是非碳青霉烯酶。

分子试验能鉴别具体的碳青霉烯家族（例：区别KPC和OXA-48类似的碳青霉烯酶），美国临床微生物实验室有几种分子技术识别碳青霉烯酶基因。

并非所有的临床微生物实验室都进行表型和或基因试验。

表3列举了治疗CRE感染的首选治疗方案和替代治疗方案，CRE的治疗意见假定已经证实首选和替代抗生素的活性。

问题1：治疗CRE引起的非复杂性膀胱炎首选什么抗生素？
推荐意见：环丙沙星、左氧氟沙星、复方新诺明，呋喃妥因，或者单剂量的氨基糖苷类是治疗CRE引起的非复杂性膀胱炎的首选药物。

CRE引起的膀胱炎，若药物对厄他培南耐药，但美罗培南敏感，当碳青霉烯酶试验结果不可用或者为阴性时，首选美罗培南。

理由：临床数据评估CRE引起的膀胱炎首选药物的有效性是不可用的。

但是，当这些药物有活性时，同时在尿路能浓度高，所以CRE引起的膀胱炎，预期这些药物是有效的。

一些药物被列为治疗ESBL-E膀胱炎的替代治疗方案，但CRE膀胱炎推荐首选治疗方案，为了保留这些药物的活性以防更多的侵袭性感染，应适宜的避免使用这些药物治疗产ESBL 肠杆菌引起的膀胱炎。

它们是治疗CRE引起的膀胱炎的首选药物，因为治疗这些感染的选择本来就很少。

因为氨基糖苷类的活性形式几乎专门经尿路排泄，单次静脉注射通常对膀胱炎是有效的，药物毒性最小。

如果敏感性被证实，个别氨基糖苷类同样有效，临床分离的CRE对阿米卡星和普拉唑霉素敏感性比例比其他氨基糖苷类敏感的比例更高。

阿米卡星耐药，普拉唑霉素可能仍然敏感。

对于CRE引起的膀胱炎，分离菌对美罗培南敏感，首选美罗培南，因为大部分分离菌不产碳青霉烯酶，如果碳青霉烯酶试验是阳性的，应避免使用美罗培南，即使美罗培南的敏感性被证实。

如果首选药物没有一个有活性，头孢他啶阿维巴坦，美罗培南法硼巴坦，亚胺培南西司他丁雷利巴坦和头孢地尔作为感染CRE膀胱炎的替代治疗方案。

尽管一项临床数据证明，相比于现有最佳治疗方案，治疗各种因碳青霉烯耐药的革兰阴性菌的感染，头孢地尔增加死亡率，这些发现似乎未扩展到尿路感染。

磷霉素应被限制用于因大肠杆菌引起的膀胱炎，因为fos基因（某些革兰阴性菌固有的，如克雷伯菌种、肠杆菌科某些菌种、粘质沙雷菌）能水解磷霉素并可能导致临床失败。

RCT数据表明，治疗复杂性膀胱炎，相比于呋喃妥因，口服磷霉素的临床失败率更高。

如果以上没有一个药物可选时。

粘菌素是用于治疗CRE引起的膀胱炎替代治疗方案，粘菌素在尿路转化为它的活性形式，临床医师应意识到肾毒性相关风险。

多粘菌素B不应该用于治疗CRE引起的膀胱炎，因为它主要经非肾清除。

问题2：CRE引起的肾盂肾炎和复杂性尿路感染，首选什么抗生素？
推荐意见：治疗CRE引起肾盂肾炎、复杂性尿路感染，病原菌对厄他培南和美罗培南均耐药，首选头孢他啶阿维巴坦，美罗培南法硼巴坦，亚胺培南西司他丁雷利巴坦和头孢地尔。

对厄他培南耐药但是对美罗培南敏感，且碳青霉烯酶试验不可用或阴性时，延长输注美罗培南是首选治疗方案。

理由：复杂性尿路感染被定义为泌尿生殖道结构或功能异常发生的尿路感染，或者男性患者的任何泌尿道感染。

对厄他培南、美罗培南耐药的CRE引起的肾盂肾炎或复杂性尿路感染，首选头孢他啶阿维巴坦、美罗培南法硼巴坦、亚胺培南西司他丁雷利巴坦。

基于RCT研究，这些药物在治疗尿路感染中比常用的药物显示出非劣效性。

相比于现有最佳治方案，没有数据证明哪个药物效果优于其他药物。

临床试验证明尽管使用头孢地尔治疗各种碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染增加死亡率，但这些发现似乎未扩展到尿路感染。

因为大部分分离菌不产碳青霉烯酶，对美罗培南敏感的CRE引起的肾盂肾炎和复杂性尿路感染，延长输注美罗培南首选。

如果碳青霉烯酶试验阳性，应避免使用美罗培南，即使证明美罗培南敏感。

患者接受潜在的肾毒性、全疗程每日一次氨基糖苷类是替代治疗方案，在一个随机对照试验中由肠杆菌科细菌引起肾盂肾炎和复杂性尿路感染的患者，一日一次的普拉唑霉素不劣于美罗培南。

如果证明敏感，个别的氨基糖苷类是相当有效的，一般很多临床分离得到的CRE对阿米卡星和普拉唑霉素比其他氨基糖苷类敏感，分离菌株对阿米卡星耐药，但
普拉唑霉素可能有活性。

因口服磷霉素在肾实质达不到足够的浓度，如果上尿路感染应避免使用。

问题3：当碳青霉烯酶不可用或者阴性时，对厄他培南耐药，但美罗培南敏感的CRE 引起的泌尿系外感染，首选什么抗生素？
推荐意见：延长输注美罗培南是治疗的首选。

理由：CRE引起的泌尿系外感染，对美罗培南敏感，推荐延长输注美罗培南，因为大部分分离菌不产生碳青霉烯酶，如果碳青霉烯酶试验阳性，尽管证明美罗培南敏感，也应避免使用美罗培南。

治疗CRE引起的泌尿系外的感染，对厄他培南耐药，对美罗培南敏感，可选头孢他啶阿维巴坦，但是，专家建议为了保留头孢他啶阿维巴坦的活性，建议该药用于所有碳青霉烯都耐药的CRE引起的感染，当碳青霉烯酶存在时，应将感染视为病原微生物对美罗培南耐药，不管美罗培南mic.专家组反对使用美罗培南法硼巴坦或亚胺培南西司他丁雷利巴坦来治疗厄他培南耐药、美罗培南敏感的CRE引起的感染，相比于延长输注美罗培南，这些药物没有提供任何重要的优势。

问题4：当碳青霉烯酶试验结果不可获得或者阴性时，对厄他培南、美罗培南均耐药的CRE引起泌尿系外感染，首选什么抗生素？
推荐意见：首选头孢他啶阿维巴坦，美罗培南法鹏巴坦，亚胺培南西司他丁雷利巴坦理由：在美国由CRE引起的大部分感染，对厄他培南、美罗培南耐药，不产碳青霉烯酶或者产KPC酶。

没有碳青霉烯酶状态的额外信息，对厄他培南、美罗培南耐药的CRE引起的感染，首选头孢他啶阿维巴坦，美罗培南法鹏巴坦、亚胺培南西司他丁雷利巴坦。

与治疗CRE感染常用的方案（基于多年菌素方案）相比，这些药物与改善临床结局、降低毒性相关。

首选治疗方案之间的对比有效性研究是有限的。

一项观察性研究，包括131名患者，感染CRE用头孢他啶阿维巴坦或美罗培南法硼巴坦治疗，临床结果没有差异。

在治疗CRE 感染中，亚胺培南西司他丁雷利巴坦的数据明显少于其他治疗CRE感染的首选药物。

但是这个组合体外试验是有活性的，亚胺培南-西司他丁的临床经验以及雷利巴坦作为β-内酰胺酶抑制剂的稳定性[68]表明，亚胺培南-西司他丁-瑞巴坦可能对CRE感染有效。

现有的数据表明，各药物暴露后，头孢他啶阿维巴坦出现的耐药性比亚胺培南西司他丁雷利巴坦更常见。

随着这些药物使用的越来越广泛，预计将出现更多关于耐药性和相对有效性的数据。