耐药革兰阴性菌感染的抗菌治疗
广泛耐药革兰阴性菌感染抗菌药物治疗及医院感染控制：中国专家共识
广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识细菌耐药性已成为影响人类健康的主要威胁之一。
广泛耐药（extensively drug resistant, XDR）是指除对1、2类抗菌药物敏感外，细菌对几乎所有类别抗菌药物不敏感的现象。
XDR常发生于革兰阴性杆菌（XDR革兰阴性菌以下简称为XDR-GNB），常见菌种有：肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌。
用于XDR细菌感染的有效治疗药物很少，且缺乏大系列的临床对照研究资料。
抗菌药物单药治疗（包括多黏菌素类及替加环素）的疗效往往并不满意，多需要联合用药。
由于XDR 细菌感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷和/或长期反复使用广谱抗菌药物的患者，导致预后差，成为当前细菌感染领域极为棘手的问题。
本共识经国内有关感染病诊治的临床、微生物学及临床药理学专家们的多次深入讨论、修改而形成，期望有助于XDR 细菌感染的临床诊治。
需要注意的是，临床标本特别是痰标本中分离到XDR-GNB者，应首先区分其为感染抑或定植，本共识仅适用于 XDR-GNB 感染患者，定植者无使用抗菌药物指证。
1多重耐药（MDR）、XDR、全耐药（PDR）的定义2012年由欧洲与美国疾病预防控制中4（CDC）共同发起，欧美多国专家参与制定了一个MDR、XDR及PDR定义的共识，目前国内外多参照此共识对不同程度细菌耐药进行定义。
耐药是指获得性耐药，不包括天然耐药（如铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌对头孢噻肟为天然耐药）。
MDR：对在抗菌谱范围内的3类或3类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。
在推荐进行药敏测定的每类抗菌药物中，至少1个品种不敏感，即认为此类抗菌药物耐药。
XDR：除1〜2类抗菌药物（主要指多黏菌素类和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药物类别耐药的确定同MDR）。
PDR：对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。
革兰氏阴性多重耐药菌感染与治疗PPT
03
革兰氏阴性多重耐药菌感染的预防与
控制
提高抗生素使用规范
严格控制抗生素处
方
医生应遵循抗生素使用指南，避 免不必要的抗生素处方，减少抗 生素滥用。
实施抗生素分级管
理
根据抗生素的抗菌谱、疗效和安 全性，将抗生素分为不同级别， 严格限制高级别抗生素的使用。
加强患者教育
向患者普及抗生素知识，提高患 者对抗生素合理使用的认识，避 免自行购买和使用抗生素。
感染病菌
感染的病菌为肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae），对多种抗生素耐药。
症状表现
患者表现为高热、咳嗽、咳痰等症状，病情严重。
案例分析：成功与失败的原因
成功原因
及时进行痰培养，明确了病菌类型；根据药敏试验结果，选 用敏感抗生素进行治疗；患者及家属积极配合治疗，遵循医 嘱。
失败原因
推广抗菌药物合理使用技术
通过培训和指导，提高医护人员抗菌药物合理使用的能力。
引进新型抗菌技术
如抗菌肽、噬菌体等新型抗菌技术，对抗多重耐药菌感染。
04
革兰氏阴性多重耐药菌感染的治疗策
略
抗菌药物的合理使用
严格掌握抗菌药物的适应 症和禁忌症，避免滥用和 过度使用。
遵循抗菌药物的给药方案， 确保足够的剂量、疗程和 给药途径。
耐药性产生机制
1 2
基因突变
细菌的DNA发生突变，导致原有的抗菌药物靶点 改变，从而使细菌对药物产生耐药性。
基因转移
细菌可以通过质粒、转座子等可移动遗传元件， 将耐药基因从一个菌株转移到另一个菌株。
3
抗菌药物选择性压力
长期使用抗菌药物会对细菌产生选择性压力，促 使细菌发生变异，从而产生耐药性。
2023版-《抗微生物耐药革兰阴性细菌感染的治疗指引》全文内容解读ppt课件
根据不同耐药性革兰阴性细菌感染的特 点，针对性地推荐了抗菌药物选择建议 及治疗方案，包括碳青霉烯类、氟喹诺 酮类、氨基糖苷类等。
VS
针对不同感染部位如肺部、泌尿道、血 液及全身感染等，提供了具体的抗菌药 物使用建议和联合治疗方案，提高治疗 效果。
重视多学科联合治疗和感染控制措施
《指引》强调多学科联合治疗的重要性，包括呼吸科、感染科、重症医学科、感染防控等相关科 室的协作。
01
收集临床样本
根据患者的病情和医生的建议，采集患者的临床样本，如痰液、尿
液、血液等。
02
微生物学检查
对采集的临床样本进行微生物学检查，分离培养出病原菌，并进行
药物敏感试验，确定病原菌类型和对抗生素的敏感性。
03
分子生物学检测
利用分子生物学技术，如基因测序等，对病原菌进行分子水平上的
检测，有助于更准确快速地诊断耐药性革兰阴性细菌感染。
治疗建议。
本指南所提供的治疗建议并非绝对，需根据
3
患者具体情况进行调整。
耐药性感染现状及影响
耐药性细菌感染已在全球范围内引起严重 的公共卫生问题。
耐药性细菌感染导致临床治疗失败率高，住院 时间延长，医疗费用增加。
耐药性细菌感染对个人、家庭和社会带来 巨大的疾病负担，严重影响医疗质量和安 全。
02
通过组织开展专题讲座、学术会议 等多种形式，积极推广临床路径和 诊疗规范的应用，提高临床治疗效 果。
要点三
评估临床效果
定期对临床路径和诊疗规范的应用 效果进行评估，总结经验，不断完 善和优化临床路径和诊践的指导意义
《指引》总结了近年来耐药革兰阴性细菌感染的主要流行病学趋势、诊断方法 、治疗策略和预防措施。
IDSA-2024-年抗菌药物耐药性革兰氏阴性菌感染治疗指南
IDSA 2024 年抗菌药物耐药性革兰氏阴性菌感染治疗指南2024年8月Clinical Infectious Diseases 刊发了针对6类耐药革兰阴性菌感染的治疗建议。
6类是：1.产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目细菌(ESBL-E)2.产AmpC β-内酰胺酶肠杆菌目细菌(AmpC-E)3.碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌(CRE)4.难治性铜绿假单胞菌(DTR P. aeruginosa)5.碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)6.嗜麦芽窄食单胞菌。
我们从感染部位角度（前四种菌）和细菌本身角度（后两种菌），总结其抗菌药物选用方案，重点内容如下（以下“、”表示任选其一，除非特别说明）：一、单纯性膀胱炎1、ESBL-E为致病菌时1)首选：呋喃妥因、复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）。
2)次选：环丙沙星、左氧氟沙星、碳青霉烯、氨基糖苷（单次给药）、口服磷霉素（仅针对大肠埃希菌）。
3)如果经验性使用哌拉西林-他唑巴坦或头孢吡肟有效，可继续使用，无需更改或延长疗程。
4）不建议使用阿莫西林-克拉维酸和多西环素，因缺乏临床数据支持。
2、AmpC-E为致病菌时在肠杆菌目中，阴沟肠杆菌复合体、产气克雷伯菌和弗氏柠檬酸杆菌可产生AmpC β-内酰胺酶，而能水解多种β-内酰胺类抗菌药物。
针对这类细菌选择抗菌药物时需要考虑2个因素：抗菌药物诱导AmpC基因表达的能力和抗菌药物对AmpC水解的相对稳定性。
1)首选：呋喃妥因、 TMP-SMX。
2)次选：环丙沙星、左氧氟沙星、氨基糖苷类药物（单次给药）、碳青霉烯。
3)如果药敏显示对头孢曲松和哌拉西林-他唑巴坦敏感，必要时可考虑使用，但需要监测耐药性。
3、CRE为致病菌时1)首选：呋喃妥因、TMP-SMX、环丙沙星、左氧氟沙星（若CRE 对其敏感）。
2)次选：氨基糖苷类（单次给药）、口服磷霉素（仅针对大肠埃希菌）、多粘菌素E、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-伐硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦、头孢地尔。
广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识
广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识一、前言随着医疗技术的不断进步和抗菌药物的广泛应用，革兰阴性菌感染已成为临床面临的严重挑战之一。
近年来，广泛耐药革兰阴性菌（Extensively DrugResistant GramNegative Bacteria，DRGNB）的出现和扩散，给临床治疗和感染控制带来了极大的困难。
DRGNB感染不仅增加了患者的病死率，也加重了医疗资源的负担。
为了提高我国DRGNB感染的诊断、治疗和感染控制水平，我们组织专家制定了《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识》。
本共识旨在提供一套系统、科学的DRGNB感染诊断、治疗和感染控制的指导原则，以指导临床医生和实验室技术人员规范开展DRGNB 感染的防控工作。
同时，本共识也希望能引起广大医务工作者对DRGNB 感染的重视，加强感染防控意识，提高诊疗水平，为患者提供更为安全、有效的医疗服务。
在编写过程中，我们参考了国内外相关文献和专家意见，结合我国实际情况，对DRGNB感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制等方面进行了深入探讨和梳理。
我们相信，本共识的发布将对我国DRGNB 感染的防控工作产生积极的影响，为推动我国感染病学的发展做出贡献。
二、广泛耐药革兰阴性菌感染概述近年来，广泛耐药革兰阴性菌（Extensively DrugResistant GramNegative Bacteria，DRGNB）感染已成为全球面临的严重公共卫生挑战。
DRGNB是指对几乎所有常用抗菌药物均产生耐药性的革兰阴性菌，包括碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、内酰胺酶抑制剂复合制剂等主要抗菌药物。
这类细菌的出现和传播，不仅对患者的生命健康造成极大威胁，也对临床抗感染治疗带来了极大困难。
DRGNB感染常见于医院内感染，特别是在重症监护室、呼吸科、泌尿科等高风险科室。
感染部位多样，包括呼吸系统、泌尿系统、血液系统、手术切口等。
IDSA抗菌素耐药格兰阴性菌感染的治疗(2022)
IDSA抗菌素耐药格兰阴性菌感染的治疗抗菌素耐药性(AMR)的上升仍然是一场全球危机，抗生素耐药性感染的治疗一直是临床挑战。
美国感染病学会(IDSA)于近期发布抗菌素耐药革兰阴性菌感染的治疗指南，主要针对产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌（ESBL-E ）、耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）以及难治耐药铜绿假单胞菌（DTR-P. aeruginosa）感染的治疗提出指导建议。
产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌（ESBL-E ）呋喃妥因和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑是治疗ESBL-E引起的单纯性膀胱炎的首选治疗方案。
厄他培南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星、左氧氟沙星或甲氧苄啶-磺胺甲恶唑是ESBL-E所致肾盂肾炎和复杂尿路感染（cUTIs）的首选治疗方案。
碳青霉烯类是治疗ESBL-E引起的尿路外感染的首选药物。
在达到适当的临床应答后，如证实易感性，应考虑改用口服喹诺酮类或甲氧苄啶-磺胺甲恶唑。
如果哌拉西林-他唑巴坦最初是作为一种经验性疗法用于治疗后来证实为ESBL-E引起的单纯性膀胱炎，且出现临床改善，则不需要改变或延长抗生素治疗。
专家组建议应用碳青霉烯类、氟喹诺酮类或甲氧苄啶-磺胺甲恶唑而非哌拉西林-他唑巴坦治疗ESBL-E肾盂肾炎和cUTI。
即使证实对哌拉西林-他唑巴坦敏感，也不推荐该药用于治疗由ESBL-E引起的尿路外感染。
即使证实对头孢吡肟敏感，也不推荐该药用于治疗ESBL-E引起的非尿路感染。
如果将头孢吡肟作为经验性治疗用药最初用于治疗后来证实为ESBL-E 引起的单纯性膀胱炎，且出现临床改善的，则不需要改变或延长抗生素治疗。
专家组建议避免使用头孢吡肟治疗肾盂肾炎和cUTI。
头孢吡肟也不推荐用于治疗ESBL-E引起的尿路外感染，即便证实对该药敏感。
不推荐使用头霉素治疗ESBL-E感染直至获得更多头孢西丁或头孢替坦的临床结果数据并确定最佳剂量。
耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）环丙沙星、左氧氟沙星、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、呋喃妥因或单剂量氨基糖苷类药物是治疗CRE引起的单纯性膀胱炎的首选治疗方案。
多重耐药革兰阴性菌感染与治疗
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0.5-4
1
2
0.5-2
0.5
1
0.5-2
临床病例
患者曹××，女，70岁， 发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊 血常规：WBC 22.4*10^9/L，N 93.7% CRP:258.5mg/L；PCT：20.8ng/ml 肾功能：Bun 11.21mmol/L，Cr 236umol/L
大便常规
治疗及体温变化
头孢曲松 2g，q12h
9.4
8.9
耐药率（％）
4
2.9
3
3
2
1
0.4 0.8 0.6 1.1
0 亚胺培南
1.3 0.6 0.3 0.4
美罗培南
抗菌药物
产KPC酶菌株全国流行情况
Zhengzhou Wuhan Hefei
爆发流行的地方 散发报道的地方
Fujian
Ha'er bin
Beijing Nanjing
Shanghai
1
2
产酸克雷 伯(1株)
中国碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(CRO)__感染预防与控制技术指引
中国碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(CRO)感染预防与控制技术指引多重耐药菌(MiltiDrgRcsistcntOrganisms, MDRO)是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，其中最需要关注碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(Carbap- enem-resistantOrganism,CRO), 主要包括碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(Carbapenem-resistantEnterobacteriaceae, CREE、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(Carbapcncmi-rcsistant Acieobce baumannii , CRAB)和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌 (Carbapcncm-rcsistant Pseudomonasaeruginosa,CR- PA)三种类型。
鉴于全球日益严峻的CRO防控形势，WHO和美国疾病控制中心 (CDC) 均把CRO 的危险级别确定为首要等级［1］,实施积极有效的 CRO 感染防控措施,保障患者安全。
过去十年,全球范围内 CRO 感染发病率呈急速上升趋势。
在我国，CRO感染情况也非常严峻，根据2017年全国耐药监测报告结果显示,肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率均超过20%,而铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率分别接近 30% 和 70%,均比 2016 年有所上升［］。
患者发生CRO感染后，可供治疗使用的抗菌药物选择极少,病死率显著增高［3］。
目前认为，CRO耐药的产生和传播主要与三方面因素有关：首先，CRO具有的外膜的低通透性、金属伕内酰胺酶的水解和主动外排泵过度表达等分子生物学方面机制导致细菌耐药。
其次,不合理使用抗菌药物导致细菌耐药:包括临床抗菌药物滥用、患者未遵从医嘱或按疗程规范使用抗菌药物,以及在农牧业的畜牧和鱼类饲养过程中存在的过量使用抗菌药物等情况［4］。
最后,医疗机构感染预防与控制措施不当,导致 CRO 在医疗机构内交叉传播,产生更多的耐药菌株［5］。
多重耐药革兰氏阴性杆菌感染与治疗
抗生素的附加损害
年
Resistance costs money
细菌耐药增加医疗费用
LOS, days Cost, $ Mortality, Day 90
Pseudomonas spp
Sensitive n=251
Resistant n=191
7.7
11.8*
12.902 14.7%
19.175* 14.1%
抗生素的应用与多重耐药菌产生
铜绿-氟喹诺酮类药和β内酰胺类的广泛应用 不动-第三代头孢菌素或联用氨曲南、或碳青霉烯类、 或氟喹诺酮类
细菌对抗生素耐药的发生
抗生素的压力选择
抗生素治疗是细菌耐药性的危险因素
%
25 20 15 10
5 0
铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 MRSA
-/-
-/+
+/-
+/+
M V > 7天 / 既往抗生素治疗
不动杆菌的分布
广泛分布于人体的皮肤表面、结膜、口腔、呼吸道、 胃肠道及泌尿生殖道等部位 医院中蒸馏水容器、瓶装水、静脉营养液、湿化器、 吸引管、冲洗液及人工通气装置 在人群中克隆传播
不动杆菌属的特点
在健康人群中定植率>40% 在住院患者中定植率为75%
目录
多重耐药革兰阴性杆菌特点简介 治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染需要考虑到因素 多重耐药革兰阴性杆菌感染难治的原因 我国最新革兰阴性杆菌耐药性的调查 多重耐药革兰阴性杆菌的定植与感染 多重耐药革兰阴性杆菌感染治疗面临的挑战和策略 一些建议
20
HAP / VAP / HCAP－MDR感染的危险因素
过去的90天进行抗菌治疗 当前住院5天或以上 病人所在社区或某一医院的病原体对抗生素耐药率高 存在发生HCAP的危险因素 免疫抑制性疾病或者治疗
2020 IDSA抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗指南
2020IDSA抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗指南主要关注产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌和难治性铜绿假单胞菌。
介绍治疗耐药菌感染，有效抗菌药物的选择具有挑战性。
近年来治疗耐药菌感染的新型抗菌药使用增加，但已经观察到一些药物的耐药性。
三类耐药的革兰阴性菌给治疗带来极大的挑战：产超光谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌和难治性铜绿假单胞菌。
CDC已经指定这些病原体为严重威胁，在美国不同级别医院都会遇到，并引起广泛的严重感染，具有显著的发病率和死亡率。
尽管批准了新的抗菌药，但是治疗ESBL-E，CRE，DTR-p的意见仍然有限。
在临床实践中，新型抗菌药确切作用往往是不确定的。
美国在2019年战略性计划中，将传染病学会（IDSA）开发和传播临床实践指南和其他临床指南的作为首要举措。
IDSA认为，应对快速演变的课题（如抗生素耐药性）的能力受到限制是由于生成或更新临床实践指南需要很长的时间，作为综合性临床实践指南的替代和补充，IDSA针对治疗具体的感染过程制定了更有针对性的指导文件。
该指导文件将解决现有指南没有涉及的、难以管理的具体临床问题。
专家组根据所有的回顾文献（但不一定是系统性）准备文件，此外，这些指导下文件将不包括正式的等级证据，不像IDSA指南，利用的是等级（评估、分级、发展、评价）框架。
随着时间推移，指导文件可能变迁为等级评分形式，随着新数据出现，内容将被更新，且在多种平台被传播。
该指导文件将治疗耐药革兰阴性菌感染做为第一主题。
指导文件的重要目标是帮助临床医生—不管是否具备感染疾病专业知识的医生，治疗由ESBL-E（产ESBL肠杆菌科细菌）,CRE（耐碳青霉烯酶肠杆菌科细菌）,and DTR-P. aeruginosa.（难治性铜绿假单胞菌）引起的感染抗菌药物选择。
该文件将来的更新将解决其他耐药菌问题。
尽管该指南包含了重要的临床试验、耐药机制、药敏试验方法的简要描述，但并不是意味着该指南提供关于这些主题一个综合性的综述。
常见病原菌包括耐药病原菌的抗菌药物治疗
对所的β-内酰胺类抗生素耐药，包括青霉素 类、头孢菌素类和碳青霉烯类。因为大多数多 重耐药的葡萄球菌感染者，临床上对上述抗生 素没有反应。
对MRSA、MRSE、MRSCN有效的药物有头霉素 如头孢美唑；氧头孢烯类如拉氧头孢（噻吗灵）和氟氧 头孢（氟吗宁）；磷霉素；万古霉素或去甲万古霉素及 替考拉宁（太古霉素）；夫西地酸（立思丁）。
对于耐万古霉素肠球菌（VRE）引起的感 染，目前还没有治疗的理想药物，总的原则是 扦测细菌对所有可获得的抗生素的敏感度，确 定何种药物有效。
VamA型对万古霉素和替考拉宁均耐药， 如菌株对青霉素和氨基苷类均呈一定敏感性， 则可用氨苄西林与氨基苷类合用；如菌株对青 霉素耐药，则可用头孢曲松或头孢噻肟合并氨 基苷类或环丙沙星。
VanB型对万古霉素耐药而对替考拉宁敏 感，可采用替考拉宁与氨基苷类或环丙沙星 合用。
利奈唑胺与已知抗生素无交叉耐药性， 对革兰阳性菌，特别是对粪/屎肠球菌（包括 VRE）具有良好的抗菌活性。其他尚有达托 霉素、达福普丁/喹奴普丁等也可用于VRE治 疗。
需联合使用具有协同作用的杀菌药物，可用糖肽 类药物加氨基苷类药物，也可再联用β-内酰胺类或 磷霉素。
对头孢曲松、头孢噻肟基本耐药，耐药率 90%左右，对头孢他啶稍好，耐药率呈现一定波 动，维持在40～60%。阿米卡星耐药率呈现下降 趋势，自70%降至18%。
可作为临床选用药物有：阿米卡星、 环丙沙星、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他 唑巴坦。
可作为严重感染的主要药物是碳青霉 烯类，如泰能等。
可供选择的还有多粘菌素B；也可根 据药敏试验结果选用，如头孢他啶、环丙 沙星。
对粪球菌，万古霉素和替考拉宁均保持良好的抗 菌活性；对屎肠球菌，替考拉宁抗菌活性稍高于万古 霉素。单一万古霉素应用疗效不显著时要考虑有多种 菌感染或患者免疫过低所致。万古霉素联合泰能或复 方磺胺类可提高其疗效。对粪肠球菌引起的菌血症的 治疗，联合用药可获得很好的疗效。
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临床高度耐药革兰阴性菌感染的抗菌治疗复旦大学华山医院、抗生素研究所、感染科、卫生部抗生素临床药理重点实验室王明贵思考无药可治感染的时代是否已经来临? 临床常见高度耐药菌有哪些？药物的抗菌机制有哪些？哪些药物能被肺表面活性物质灭活不能用于肺炎治疗？一、临床常见高度耐药菌导读：临床上将细菌分为革兰阳性菌和革兰阴性菌，革兰阳性菌包括葡萄球菌和常球菌，革兰阴性杆菌主要分为肠杆菌科细菌和糖非发酵性细菌两种。
临床上将细菌分为革兰阳性菌和革兰阴性菌。
临床上面常见的耐药菌有：革兰阳性菌中的葡萄球菌（MRSA, MRSE）和肠球菌（VRE）；革兰阴性杆菌中的肠杆菌科细菌（ESBLs, AmpC）和糖非发酵菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌属。
本章主要讲革兰阴性杆菌。
肠杆菌科细菌目前主要的问题是：细菌产生头孢菌素酶，将药物序列破坏，使抗菌药失效，这是肠杆菌科细菌耐药的最主要的机制。
糖非发酵菌，包括铜绿假单胞菌的发病率也越来越高，对碳氢霉烯类药物也出现了耐药性。
更为严重的是这些细菌，对所有的药都有耐药性，成为泛耐药。
MRSA与高度耐药革兰阴性杆菌哪个更重要？认为MRSA严重的专家认为：MRSA是呼吸道感染的主要治病病菌，已经很明确了，那么MRSA治疗使用的药物很有限；支持高度耐药革兰阴性杆菌问题更大的人认为：糖非发酵菌是会很快出现泛耐药菌株、无药可用。
本章作者认为：高度耐药的革兰阴性杆菌对临床的危害更大。
英国药物学专家Livermore D, JAC在09年发表了一篇文章，题目是《无药可治感染的时代是否已经来临？》，文章中分析了几类主要的临床上面头痛的细菌。
他认为：对于各个病原菌的情况不同，有些病原有新的治疗药物，但有些病原无有效新药的出现。
如：MRSA:利奈唑胺linezolid 、达托霉素daptomycin及替加环素tigecycline 已上市telavancin, dalbavancin, ceftobiprole, and ceftaroline 可能近期上市肠杆菌科细菌:多个新的β内酰胺酶抑制剂合剂在研发中，但不能克服所有碳青霉烯酶问题糖非发酵菌: 多重耐药包括对碳青霉烯类的耐药越来越常见无有效的药物在研发中希望对多粘菌素类进行改造，研发低毒性的衍生物铁载体单酰胺类BAL30072鲍曼不动杆菌对抗菌药的耐药性严重从上表可看出，在美国，2002年到2008年间鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性是逐渐上升的。
革兰阴性杆菌对抗菌药耐药性的定义混乱：MDR、XDR、PDRFalagas对MDR, XDR, PDR的定义二、临床常见高度耐药菌的耐药性及抗菌治疗（一）革兰阴性杆菌——肠杆菌科细菌：ESBLs, AmpC目前我国三级甲类医院细菌感染大致一半左右是杆菌且为产生ESBL酶的。
每个地区的细菌产酶量不一样，如大肠埃希菌在新疆只有12％，在同济则有72％，差距很大。
各个地区的耐药性也有很大的差别。
1.大肠埃希菌的耐药率对大肠埃希菌要特别强调。
因为大肠埃希菌如果产生了ESBL，那么它的耐药性就很高。
从下表里可以看出，大肠埃希菌产ESBL的耐药率很高，非产ESBL的耐药率相对要低很多，比如说头孢噻肟，产ESBL 的耐药率达到86%，不产ESBL的只有７%。
故选择时要注意药物敏感度。
对碳青霉烯类基本上没有耐药性，耐药率在0%到0.1%之间，除此之外，耐药率比较低的是阿米卡星低于10%，所以临床上往往选用阿米卡星。
要注意国内的大肠埃希菌耐药率很高。
2.克雷伯菌属的耐药率下表是克雷伯菌属的耐药率，和大肠埃希菌相仿，产酶耐株药率明显高于非产酶株，对碳青霉烯类的敏感率最高，但总体上看，克雷伯菌属的耐药率高于大肠埃希菌，如克雷伯菌属抗阿米卡星株有33％，大肠埃希菌抗阿米卡星株仅有11%。
非产ESBL株对氨基糖苷类、喹诺酮类和头霉素类较产ESBL株敏感性高。
3.产ESBL菌株感染的抗菌药物选择ESBLs 阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌素类及氨曲南(是否可选用头孢他啶及第四代头孢菌素目前有争议)碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）为最有效的药物根据药敏可选用酶抑制剂合剂、头霉素、阿米卡星、环丙沙星等病例一：女, 78y糖尿病史15y, 反复尿路感染9y尿路感染、肺炎伴发热入院尿、痰及血培养均阳性:E. coli, ESBL+S: 亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢西丁、阿米卡星Question：Which antibiotic to be chosen?碳氢霉烯类：亚胺培南、美罗培南β内酰胺酶抑制剂合剂:头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头霉素类: 头孢西丁、头孢美唑氨基糖苷类：阿米卡星Antibiotic choice亚胺培南0.5 ivgtt q8h or 1g q12h 或厄他培南1.0 ivgtt qd选药理由:严重感染2个感染部位: 尿路感染及肺炎血培养阳性老年患者有基础疾病：糖尿病病例二：对于产ESBI菌所致的严重感染及/或有基础疾病等因素患者的感染，选用最为可靠的碳青霉烯类治疗F 72y中风后卧床7y因尿路感染入院尿培养大肠埃希菌, ESBL+Question：Which antibiotic to be chosen?碳氢霉烯类：亚胺培南、美罗培南β内酰胺酶抑制剂合剂:头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨基糖苷类：阿米卡星呋喃妥因Antibiotic choice对于产ESBI菌所致的轻中度感染，也可选用β内酰胺酶抑制剂合剂、头霉素类等治疗头孢哌酮/舒巴坦3.0 ivgtt q12h 也可选用哌拉西林/他唑巴坦4.5 ivgtt q12h选药理由:相对价格低不良反应: 阿米卡星药物浓度低: 呋喃妥因（可用于维持治疗或预防复发）病例三：产ESBL菌尿路感染女性，83y，反复尿路刺激症5月，尿常规复发异常，有糖尿病已用头孢克洛、左氧氟沙星、头孢曲松等治疗无效再次发作时尿培养，为大肠埃希菌ESBL+敏感：亚胺培南、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦、头孢他啶、阿米卡星、SMZco耐药：左氧氟沙星、头孢噻肟、呋喃妥因治疗阿莫西林-克拉维酸口服（病人年龄大，不愿至医院补液治疗）1周后复查尿常规基本正常，疗程3周或法罗培南口服（青霉素过敏者）缺陷：易于复发病例四：产ESBL菌腹腔感染F，75y化脓性胆囊炎术后1周，仍发热，B超示少量腹腔积液。
排除肺部感染手术前后使用头孢噻肟＋甲硝唑胆汁培养：大肠埃希菌，ESBL＋改用亚胺培南，体温下降，痊愈出院4.使用第三代头孢菌素无效腹腔感染的抗菌治疗考虑产ESBL大肠或肺克等GNB感染碳氢霉烯类：特别是用于老年人、有基础疾病等患者β内酰胺酶抑制剂合剂头孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦阿莫西林-克拉维酸肠球菌属细菌感染氨苄西林及其他青霉素制剂万古霉素、去甲万古霉素利奈唑胺（二）革兰阴性杆菌——糖非发酵菌1.糖非发酵菌Non-fermenters分类上海地区糖非发酵菌占革兰阴性杆菌的比例变迁(Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444)上个世纪九十年代，上海地区糖非发酵菌占革兰阴性杆菌十分之一左右，到二十一世纪糖非发酵菌占革兰阴性杆菌的三分之一左右。
全国三级甲的医院比例还要高。
2.铜绿假单孢菌的耐药性及其感染抗菌治疗上海地区铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药性变迁(%)从上面表格中看出铜绿假单胞菌在1993年时对亚胺培南的耐药性6％，1993年也是第一年应用碳青霉烯类抗菌药，目前为止上海地区对亚胺培南的耐药性呈现逐渐上升的趋势，对于头孢他啶的耐药性也达到20％左右。
相对来说对头孢吡肟、头孢哌酮和阿米卡星这些药物耐药率低些。
2007年中国铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药性(CHINET结果。
汪复等. 中国感染与化疗杂志2008; 8: 321)此表为2007年全国情况，都来自于三级甲的医院，所以耐药率更加高。
除阿米卡星耐药率在20％左右，其他都在30％以上。
3.铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择青霉素类：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-三唑巴坦替卡西林-克拉维酸碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南氟喹诺酮类：环丙沙星氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素4.铜绿假单胞菌感染治疗原则对于铜绿假单胞菌感染应用抗菌药物时要注意：铜绿假单胞菌对抗菌药天然耐药。
剂量足high dosage疗程足long treatment course联合combinationβ-内酰胺药物+氨基糖苷类：协同，后者不良反应大β-内酰胺药物+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高，抑制biofilm5.泛耐药铜绿假单胞菌感染常见感染:V AP：ventilation-associated pneumonia术后腹腔感染ICU重症病人等治疗多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）：肾毒性、神经系统不良反应现在临床上对泛耐药铜绿假单胞菌治疗是用哌拉西林－他唑巴坦、头孢哌酮－舒巴坦磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平等几种抗菌药大剂量联合。
也可合用丙种球蛋白，但是只能起到辅助的作用。
病例五：泛耐药铜绿假单胞菌感染M 65y脑肿瘤术后，曾使用呼吸机，肺部感染入院，痰量多、黄色检：仍保留气管导管，两肺多量湿罗音肺CT：两下肺渗出，少量胸腔积液痰培养为泛耐药铜绿假单胞菌，对所有抗菌药均R问题：如何治疗？看这化验单，很难下手去治疗。
那么可以根据药敏结果就是根据抑菌圈的大小选择抗菌药物，最经典的方法是制片扩散法。
泛耐药铜绿假单胞菌药敏：哌拉西林/他唑巴坦R 11 mm头孢哌酮/舒巴坦R 12 mm环丙沙星R 10 mm亚胺培南R 9 mm美罗培南R 10 mm其他药物如阿米卡星、磷霉素均R 6 mm治疗方案提示：有微小抑菌圈的抗菌药，大剂量给药时，仍可能有抑菌作用头孢哌酮/舒巴坦3.0 q8h＋环丙沙星0.6 qd次日起体温退，用药2+w，出院也可使用：哌拉西林/他唑巴坦4.5 q8h ＋环丙沙星0.6 qd注意：大便次数、性状（三）革兰阴性杆菌——不动杆菌属细菌1.不动杆菌的耐药性不动杆菌近年的发病率和耐药性都特别高，甚至高过铜绿假单胞菌。
看下面全国性调查，不动杆菌的耐药性基本上都在30％以上。
下面是上海地区的耐药率图表，相对来说比全国的耐药率低，但从04年和05年两年间不动杆菌耐药率变化可看到，亚胺培南和美罗陪南在04年的耐药率分别为4％和6％，而到05年时已达到10％和11％。
两年间翻了一番，而且近年已达到近30％。
2.不动杆菌感染的抗菌药物选择青霉素类：哌拉西林头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等氟喹诺酮类：环丙沙星氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素泛耐药不动杆菌感染常见感染及治疗与泛耐药铜绿假单胞菌相仿，不同之处是四环素类如多西环素、米诺环素对其有一定作用；甘氨酰环素类(glycylclines)药物替加环素tigecycline作用强于四环素类。