Neratinib的合成工艺研究

集，用水洗涤并在真空45 ℃条件下干燥，得到浅黄色固体VIII。
在0℃、氮气条件下，20分钟内将10.7mL(0.055mol)二甲氨基乙醛缩
二乙醇滴加到13.2mL(6mol /L)的1:1盐酸中。然后将反应溶液加热至40 ℃ ，搅拌12个小时，然后冷却至0℃。此溶液称为溶液B。将21.3g
(0.25mol)的乙醇钠、5.2g (0.125mol)氯化锂和31.2g (0.05mol)VIII溶解在
腺癌患者。
二、合成路线研究
来那替尼结构式 : (E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二 甲胺基-2-丁烯酰胺
合成路线一
合成路线二
合成路线三
由以上合成路线可知，方法一是先合成了一些原料，方法二和
方法三的区别是引入的C-4和C-6侧链的顺序不同。在合成路线二中， 它从4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰氨基喹啉开始，它首先与3-氯-4-
已在临床研究但未上市的药物，HER2阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗
标准治疗后序应用来那替尼治疗1年可能带来生存获益。最常见的 不良反应是腹泻(3级以上占40%)。
来那替尼(Neratinib)，别名(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺
基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺。来那替尼是 乳腺癌靶向治疗新药，用于治疗 HER2+/ 激素受体阴性(HR-)型乳
体（26.5g，产率95.2％）
三、总结
作者开发了一种简便和高效率的方法，通过Witting-Horner反应合 成来那替尼，解决了成本高、净化难的问题。
谢谢大家！
癌发病人数超过了五分之一，在患有癌症死亡人数当中，乳腺癌死亡
人数占到了 14.1%。近些年来，我国乳腺癌发病率不断增高。
来那替尼，是由美国Wyeth公司研发的不可逆表皮生长因子受体
(EGFR)抑制剂，是不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，多靶点抑制
HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶的活化，可用于治疗既往应用曲 妥珠单抗靶向治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。来那替尼是一种
加到用25.0g (0.45mol) KOH和500mL甲醇、50mL水配制的溶液中，搅拌。 将反应混合物回流10分钟，然后冷却到室温，加入浓盐酸使反应混合物
的pH至1-2。蒸发溶剂，将残余物用丙酮萃取，除去丙酮，得到无色油
状物二乙氧基磷酸乙酸，使用时不必进一步纯化。将其溶解在200mL无 水四氢呋喃中，由此获得指定溶液A。
应得到来那替尼，它是一个典型的通过磷酸盐和羰基化合物合成反
式烯烃的方法（Scheቤተ መጻሕፍቲ ባይዱe4）。
合成路线四
Wittig-Horner反应：
用亚磷酸酯代替三苯基膦所制得的磷Ylide与醛酮反应称为 WittigHorner反应。
反应机理
实验过程：
在500mL甲醇中加入50.3g (0.22mol)二乙氧基磷酸乙酸乙酯，逐滴滴
路线一、二和路线三中都需要4-(二甲基氨基)- 2-丁烯酰氯(VII)，但 是VII的制备需要昂贵的起始材料VI即(E)4-(二甲基氨基)- 2-丁烯酸和 具有很强的腐蚀性和毒性的草酰氯，并且酰基氯化物是不稳定的(如 Scheme3中所示)，这些问题导致成本高、净化难。
基于以上合成路线，开发了一种新的方法，通过Wittig-Horner反
Neratinib的合成工艺研究
主讲人：李星
目录

Neratinib基本信息简介 Neratinib合成路线研究
小结
一、 Neratinib基本信息简介
众所周知，乳腺癌是一种严重威胁这我们人类生命的恶性肿瘤疾病， 早在上世纪 90年代，癌症当中乳腺癌发病人数达到了世界前三，患乳 腺癌而死亡的人数在全球排名第五。在女性恶性肿瘤疾病当中，乳腺
300mL乙醇中，在0 ℃下搅拌30分钟。然后，将其冷却至-20℃后，将溶 液B在10分钟内加入。然后加入500mL水和500mL乙酸乙酯，反应混合
物在-20℃条件下搅拌进行3小时。
水层用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，合并后的有机层用水(3×300mL)
和盐水(2×100mL)处理，并用硫酸钠干燥。除去乙酸乙酯，并且将黄 色固体用CH 3 CN/ THF重结晶中，得到化合物来那替尼，为浅黄色固
溶液A在40℃下加入到由35.3g N,N-羧基二咪唑(CDI)溶解在500mL
无水THF配成的溶液中，搅拌30分钟后，32.4g(0.073mol)6-氨基-4-[3氯-4-(2-吡啶基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉(IV)加入，在40 ℃下搅拌反应5小时。然后，将其倒入2.5升水中，将沉淀通过过滤收
(2-吡啶基甲氧基)-苯胺在C-4位反应，然后在碱性条件下脱乙酰基，
得到游离碱(IV)，然后在C-6位与(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯盐 酸盐(Ⅶ)反应，得到那替尼。在合成路线三中，是从4-氯-6-硝基-3-
氰基-7-乙氧基喹啉开始，先还原，然后在C-6氨基侧链安装3-氰基
喹啉环，接着在C-4位引入苯胺得到来那替尼。