人类疾病的动物模型

人类疾病的动物模型

信息来源：生命经纬更新时间：2004-12-21 1:27:00

第一节概念及意义

一、概念

人类疾病的动物模型(animal model of human disease) 是指各种医学科学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物。

动物疾病模型主要用于实验生理学、实验病理学和实验治疗学（包括新药筛选）研究。人类疾病的发展十分复杂，以人本身作为实验对象来深入探讨疾病发生机制，推动医药学的发展来之缓慢，临床积累的经验不仅在时间和空间上都存在局限性，而且许多实验在道义上和方法上也受到限制。而借助于动物模型的间接研究，可以有意识地改变那些在自然条件下不可能或不易排除的因素，以便更准确地观察模型的实验结果并与人类疾病进行比较研究，有助于更方便，更有效地认识人类疾病的发生发展规律，研究防治措施。

二、动物模型在生物医学中的意义

1. 可复制临床上一些疾病不常见,如放射病、毒气中毒、烈性传染病、外伤、肿瘤等。还有一些如遗传性、免疫性、代谢性和内分泌、血液等疾病，发生发展缓慢、潜伏期长，病程也长，可能几年或几十年,在人体很难进行3世代以上的连续观察。人们可有意选用动物种群中发病率高的动物，通过不同手段复制出各种模型，在人为设计的实验条件下反复观察和研究，甚至可进行几十世代的观察，同时也避免了人体实验造成的伤害。

2. 可按需要取样动物模型作为人类疾病的“复制品”,可按研究者的需要随时采集各种

样品或分批处死动物收集标本，以了解疾病全过程，这是临床难以办到的。

3. 可比性一般疾病多为零散发生,在同一时期内,很难获得一定数量的定性材料,而模型动物不仅在群体数量上容易得到满足，而且可以在方法学上严格控制实验条件，在对饲养条件及遗传、微生物、营养等因素严格控制的情况下，通过物理、化学或生物因素的作用，限制实验的可变因子，并排除研究过程中其它因素的影响，取得条件一致的、数量较大的模型材料，从而提高实验结果的可比性和重复性，使所得到的成果更准确更深入。

4. 有助于全面认识疾病的本质在临床上研究疾病的本质难免带有一定局限性。许多病原体除人以外也能引起多种动物的感染，其症状体征表现可能不完全相同。但是通过对人畜共患病的比较，则可以充分认识同一病原体给不同机体带来的各种危害，使研究工作上升到立体的水平来揭示某种疾病的本质。

因此，一个好的疾病模型应具有以下特点：①再现性好，应再现所要研究的人类疾病，动物疾病表现应与人类疾病相似。②动物背景资料完整，生命周期满足实验需要。③复制率高。④专一性好，即一种方法只能复制出一种模型。应该指出，任何一种动物模型都不能全部复制出人类疾病的所有表现，动物毕竟不是人体，模型实验只是一种间接性研究，只可能在一个局部或一个方面与人类疾病相似。所以，模型实验结论的正确性是相对的，最终还必

须在人体上得到验证。复制过程中一旦发现与人类疾病不同的现象，必须分析差异的性质和程度，找出异同点，以正确评估。

四、人类疾病动物模型的分类

1. 自发性动物模型(naturally occuring or spontaneous animal models)是取自动物自然发生的疾病,或由于基因突变的异常表现通过定向培育而保留下来的疾病模型。如大鼠的结肠腺癌、肝细胞癌模型，家犬的基底细胞癌、间质细胞癌模型等十余种。突变系的遗传性疾病很多,可分为代谢性疾病、分子性疾病、特种蛋白合成异常性疾病等。这类疾病的发生在一定程度上减少了人为因素，更接近于人类疾病，因此近年来十分重视对自发性动物疾病模型的开发。

2. 诱发性动物模型(experimental artificial or induced animal models)

诱发性动物模型是通过物理、生物、化学等致病因素的作用，人为诱发出的具有类似人类疾病特征的动物模型。

诱发性动物模型制作方法简便，实验条件容易控制，重复性好，在短时间内可诱导出大量疾病模型，广泛用于药物筛选、毒理、传染病、肿瘤、病理机制的研究。但诱发性动物模型是通过人为限定方式而产生的，多数情况下与临床所见自然发生的疾病有一定差异,况且许多人类疾病目前还不能用人工诱发的方法复制,因而又有一定的局限性。

第二节自发性人类疾病动物模型

一、免疫缺陷动物疾病模型

1. B淋巴细胞缺陷疾病模型临床常表现为免疫球蛋白缺失，细胞免疫正常。如CBA/N 小鼠，起源于CBA/H品系，为X-染色体隐性遗传，其基因符号为xid。纯和型雌鼠(xid/xid)和杂合型雄鼠(xid/y)对Ⅱ型抗原(非胸腺依赖性抗原)以及双链DNA 等没有反应。对胸腺依赖性抗原缺乏抗体反应，IgG3、IgM低下。如果移植正常鼠的骨髓到xid宿主，B细胞缺失可得到恢复。而将xid鼠的骨髓移植到受射线照射的同系正常宿主，其仍然表现为不正常的表型。

2. T淋巴细胞缺陷动物疾病模型胸腺分泌淋巴细胞缺陷导致细胞免疫功能丧失，临床表现为毛发缺乏和胸腺发育不全。1966年在苏格兰的一群小鼠中发现了一种突变种--自发无毛小鼠，该鼠生长不良，繁殖力低下，易发生严重感染，到1968年对无毛小鼠进行纵膈连续切片，显示出胸腺缺失，遗传检查为常染色体隐性遗传，这种动物能接受同种或异种组织移植。现在有多种遗传性无胸腺动物，如裸小鼠、裸大鼠、裸豚鼠和遗传性无脾症小鼠动物模型。

3. T、B淋巴细胞联合免疫缺陷动物疾病模型这是最严重的免疫缺陷疾病,动物临床表现为低γ球蛋白血症、低淋巴细胞血症，由于B淋巴细胞缺乏，在淋巴结内生发中心消失，由于T淋巴细胞缺乏，在脾动脉周围细胞鞘和淋巴结副皮质区缩小、淋巴细胞减少。SCID(severe combind immuno deficiency)小鼠由美国Bosma M.J于1980 年首次发现，

1988年由Jackson实验室引入我国。遗传检查为第16号染色体上隐性突变基因,为C、

B17/Icrj同源近交系。

二、遗传性高血压大鼠疾病模型

自发性高血压(SHR)是1963年在日本由冈本和Aoki从Wistar大鼠中筛选培育而成,血压呈持续升高，雄性SHR还拌有广泛结节性动脉周围炎,被用作结节性动脉周围炎动物模型。用遗传育种法已纯化了八个品系遗传性高血压大鼠,即遗传性高血压品系(SHRSP)、盐敏感品系(DS)、自发性高血压品系(SHR)、中风型高血压品系(SHRSP)、Milan 高血压品系(MNS)、Munster品系(SHM)、Sabra高血压品系(SBH)和Lyon高血压品系(LH),病理生理及组织病理学变化与人类高血压疾病有相似之处。

三、自发肿瘤疾病动物模型

几乎所有人类肿瘤疾病在实验动物中都可以有相似的肿瘤疾病，肿瘤在不同种系动物中发病率有差异，利用高发病率品系动物来研究自发性肿瘤疾病，更接近人群发病情况。小鼠乳腺癌在C3H、A/He、DBA/1、DBA/2发病率较高,在C3H雌性动物年龄超过9个月后,乳腺肿瘤发病率可高达100％;肺肿瘤多在A/He、A/JAX,皮肤肿瘤在C57L/He、BR/cd,肝脏肿瘤在C3H、C3Hf、C3He、C57,淋巴网状系统肿瘤在C58、C57L，血管内皮瘤在HK、BALB/c 等发病率较高，在实际工作中应进行针对性选择。

第三节诱发性动物模型的复制方法

诱发性动物模型的复制不外是以生物的、物理的及化学的因素作用于动物，使动物产生类似于人类疾病的生理改变。

物理因素包括机械力、温度和压力的改变、放射线、噪音等。复制模型时要注意选择适宜的刺激强度、时间和频率。例如要观察Ⅰ度烧伤，若作用时间过长，温度过高，则会出现深度烧伤，达不到观察Ⅰ度烧伤所引起的病理生理改变的目的，模型将失去价值。

生物因素，如病毒、细菌、真菌、寄生虫、生物制品、细胞、毒素等各种致病原，通过注射或接种使动物产生相应疾病。用该方法进行复制时首先要注意易感动物与人临床症状的异同处，选用易感动物。如轮状病毒可引起婴儿急性坏死性肠炎，而犬感染该病毒后仅出现亚临床症状。人畜共患病动物模型是研究人类疾病的极好材料，现有150多种人畜共患病资料，为流行病学、病理学和临床症状学的研究提供了依据。

化学因素的作用有两方面，一是通过化学物质的烧伤、腐蚀，二是通过化学物质参与代谢实现的。在复制过程中要注意不同品种、不同年龄、体重的动物存在着剂量、耐药性和副作用的差异。如用四氯化碳复制肝脂肪变性动物模型，量过大会引起肝坏死，乃至出现急性中毒而死亡，因此，在试验前要摸出稳定的实验条件。

一、心血管系统疾病动物模型

（一）心肌缺血的动物模型

急性心肌缺血动物模型的制备方法很多，可概括分为两类，一是开胸法诸如冠脉结扎法、冠脉夹闭法、微量直流电刺激法、化学灼烧法及冠脉局部滴敷药物法；二是闭胸法，通过注