纳米药物的上市进展(国家纳米药物工程技术研究中心周小顺)-

纳米药物的上市进展（国家纳米药物工程技术研究中心周小顺）

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199纳米药物营销进展

自21世纪初纳米药物概念提出以来，纳米药物技术领域不断创新，其内涵范围已逐渐被医务工作者所接受。在药剂学领域，制剂中纳米粒子的尺寸一般限制在1-1000纳米，主要包括纳米载体和纳米粒子两个方面纳米载体是指其中溶解或分散有药物的各种纳米颗粒，如纳米乳液(微乳和亚微乳)、聚合物纳米颗粒(纳米胶囊或纳米球)、脂质纳米颗粒、纳米脂质体、聚合物胶束、树枝状聚合物、无机纳米材料载体等。纳米粒子(纳米晶或纳米悬浮液)是指从原材料和药物中直接加工而成的纳米粒子，本质上是微粉化技术和超细粉体技术的发展目前，纳米技术应用最活跃的药物领域主要集中在抗肿瘤药物、抗病毒药物、激素类药物、抗炎药物和生物大分子药物等领域。随着世界各国政府和大型制药公司的不断投资以及新技术和新辅料的突破，越来越多的纳米药物被投放市场。根据美国[新兴纳米技术项目的统计，美国XXXX有13种商业化的纳米药物，另有130种纳米药物和给药系统，125种使用纳米技术的生物医学装置处于临床前、临床和商业开发阶段，其中70%始于XXXX在XXXX，共有77种癌症相关药物和56种药物输送系统向美国食品和药物管理局[2号提交了申请，这表明美国纳米药物的开发已经进入了一个新的阶段。

1和纳米粒子药物[]

纳米药物的经典概念是在表面活性剂、水和其他添加剂的存在下，

将药物直接粉碎成纳米粒子，可以提高药物的溶解度、吸收或靶向性，特别适用于大剂量不溶性药物的口服吸收和

的注射给药，可以提高溶出度和生物利用度。事实上，有许多方法可以生产纳米粒子药物，包括自上而下的治疗或自下而上的治疗。前者依赖于粉碎，而后者主要基于分子沉积。自下而上的处理方法有冷冻喷雾液化法(SFL法)、液态气体溶液快速膨胀法(RESS法)和气体抗溶解重结晶法(气体法)等RESS和气体是基于超临界液体技术发展的两个典型例子。RESS适用于可溶于超临界流体的化合物。溶质将通过快速减压和/或快速升温从超临界溶液中分离出来。通过在适当的条件下控制参数，可以获得亚微米药物颗粒。气体适用于不溶于超临界流体的化合物。首先，将化合物溶解在有机溶剂中，然后连续加入超临界液体，再将化合物重结晶。最近，马萨诸塞州微流体公司使用冲击喷射结晶技术来获得纳米颗粒晶体。尽管制药公司可能会尝试在新药开发中使用这些技术中的一种或多种，但迄今为止，美国食品和药物管理局(FDA)尚未批准任何通过自下而上的过程生产的纳米药物。与

相比，自顶向下处理工艺更成熟。大颗粒药物晶体(直径通常大于5微米)在高压下均质化或通过高能湿磨在水相中抛光，从而成为纳米尺寸的药物颗粒。这两个过程的关键是在液相中加入表面改性剂。表面改性剂可以避免在处理和/或奥斯特瓦尔德老化期间和之后颗粒之间的聚合合适的表面改性剂可以从适用于药物的介质列表中选择。它们通常具有一定的表面活性，能够润湿大的药物晶体，并为纳米尺寸

的药物颗粒和/或离子稳定性

表征提供空间。一些最常用的稳定剂包括:聚维酮、磷脂、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、纤维素和阴离子表面活性剂

纳米药物市场面临的最大挑战是纳米药物颗粒能否稳定地转化为患者可以服用的药物。最简单的想法是将纳米颗粒分散在水溶液中制成口服药物，这样可以解决大部分药物需求并保证良好的理化稳定性。至于纳米颗粒固体制剂的开发，应考虑如何充分利用常规仪器和技术。干燥阶段的关键是调整各种参数，使喷涂材料与生物相关介质接触后能够快速、完全释放稳定的纳米药物颗粒。理想情况下，纳米颗粒的大小应该是相同的，无论是干燥前还是干燥后。然而，如果干燥过程不合适，纳米处理的优势将会消失。大多数纳米尺度的候选药物以片剂、胶囊、速溶片剂和调节制剂的形式存在

多年来，伊兰制药技术公司被公认为高能湿磨技术的领导者，其纳米晶体技术很好地解决了低水溶性化合物的分配问题。每种技术都有自己的优势，但也有一定的缺陷。据报道，均匀化处理的数据表明，由它产生的颗粒的尺寸均匀性比湿磨法稍差。另外，高能湿磨法需要特殊的研磨介质，通过介质与药物颗粒的接触，颗粒被研磨得很小例如，Elan纳米晶体技术中使用的介质是高度交联的聚苯乙烯珠粒，其在加工后可以承受很大的剪切力，因此在制备纳米颗粒的过程中介质损失最小。该方法生产的纳米药物颗粒纯度高，粒径均匀，不同批次生产的粒径基本相同。生产药物纳米晶体的其他竞争技术包括水溶液均质化([skyepharm

a公司的IDD(不溶性药物输送)和百特公司的纳米边缘平台)和非水溶液均质化(PharmaSol公司的纳米平台)，所有这些都需要稳定剂的存在来减少颗粒聚集。纳米材料公司、百特医疗保健公司的纳米边缘技术以及天合制药公司的IDD溶解技术和微流体技术引领了高压均质化/微流方法的发展。天合药品已经推出了一种基于IDD的非诺贝特产品Triglide，它直接与雅培的TriCor竞争，后者使用同样的技术。纳米粒子药物已经研究了30年。目前，不同品种陆续上市，相关研究成为热点。目前，已有六种产品使用这种纳米晶体技术在美国生产和上市，包括惠氏公司的强效免疫抑制剂雷帕鸣(西罗莫司)片剂、默克公司的阿立哌坦(阿立哌坦)胶囊、雅培公司的曲可(非诺贝特)和帕尔公司的美格赛(醋酸甲地孕酮)此外，J&J和罗氏都接受了宜兰公司的技术，前者利用该技术开发了一种长效纳米晶体配方(在第三阶段临床开发中)，即精神分裂症治疗药物帕利哌酮棕榈酸酯。在

XXXX上市的免疫抑制药物雷帕鸣片剂(商品名:雷帕鸣)是第一种通过美国食品和药物管理局批准的纳米药物，使用伊兰药物递送纳米晶体开发和销售纳米化技术需要在含有玻璃或氧化锆珠的球磨机中研磨药物的水悬浮液通过滚动研磨珠几天来研磨药物颗粒以形成纳米颗粒(