银屑病生物制剂治疗新进展

银屑病生物制剂治疗新进展
摘要】随着对银屑病遗传学研究的深入，尤其是易感基因、相关治疗基因的发现，使得我们对银屑病的认识更加深入，也使得临床银屑病治疗方法发生了更多变化。在银屑病免疫机制及遗传机制研究取得大的进展下，生物制剂治疗银屑病也随之快速发展。该病以皮肤炎症、角质形成细胞过度增殖为主要特征，如银白色鳞屑的红色斑块、斑丘疹等，表面以银白色鳞屑覆盖，剥开后可见薄膜现象及点状出血，轻度患者可在肘膝部位有硬币大小斑块，重度患者累及全身皮肤，甚至合并存在关节病变及心血管、眼部、代谢性疾病等。银屑病是基因易感个体中病理性天然免疫、适应性免疫活化的结果，临床发病率高、病程长、反复发作。临床上选择应用靶向生物制剂治疗免疫发病环节和炎症介质取得了很好的效果，且用药、遗传因素相互作用下发生常见的慢性免疫系统性皮肤病，相对比较常见，临床发生率在1%~3%左右，该病病情顽固，患者需终身治疗[1]。临床治疗中重度银屑病的系统方法包括环孢菌素A、甲氨蝶呤、维A酸类以及糖皮质类固醇激素、光疗等。药物治疗因长期应用而缺乏组织特异性，副作用明显。银屑病长期被认为是Th1型细胞因子主导的疾病，但最近，在银屑病发病机制研究中，Th17细胞则被认为是核心要素而备受关注[2,3]。T淋巴细胞假定抗原试验促使炎症介质的释放，包括来自Th1细胞的γ-干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），以及来自Th17细胞的IL-17A、IL-17F和IL-22。使IL-17A（Th17细胞效应的基本细胞因子）作用于受体IL17RA，就会激活转录因子核因子kB（NF-kB），导致促炎基因的表达[4]和细胞因子分泌（例如IL - 6，TNF-α和IL-1），还会促进Th17细胞进一步介入银屑病皮损中，从而形成炎症[5]。
2、生物制剂抑制T细胞活化
2.1阿法西普这是人LFA-3/IgG 1重组融合蛋白，是人LFA-3的第一个细胞外区和IgG二者形成的绞合链、CH3和CH2组成，可结合T细胞共刺激分子CD2，阻断T细胞活化而诱导T细胞凋亡[9]。该药是FDA批准的用于治疗银屑病的生物制剂。研究证明银屑病经阿法西普治疗后可取得满意的疗效。Lebwohl以507例银屑病患者为研究对象进行试验，以阿法西普15mg/次，1次/周，肌肉注射，治疗43个月，结果发现应用阿法西普治疗33%银屑病患者皮损面积与PASI（皮损严重程度指数）相比治疗之前降低了75%，而应用安慰剂治疗的对照组仅有13%患者的皮损面积与PASI降低了75%，二者相比差异具有统计学意义（P＜0.05）[10]。应用阿法西普治疗的患者中随访3个月后持续起效。研究者设计了一项银屑病患者533例组成的研究实验，以阿法西普治疗12周、随访12周作为一个疗程，6个月后皮损面积与PASI降低了75%的患者达到28%，12个月后皮损面积与PASI降低了75%的患者达到40%，这个比例明显高于安慰剂对照组。值得一提的是阿法西普用药后可能出现鼻咽炎、头疼、感冒、皮肤瘙痒、呼吸道感染等不良反应[11]。与其他生物制剂相比，阿法西普具有持久疗效，但起效较慢，应用受到限制。
3、生物制剂拮抗TNF-α
3.1英利普单抗这是抗TNF-α的一种鼠-人嵌合单克隆抗体，鼠IgG的Fab段嵌合人IgG Fc段组成，可结合细胞膜上TNF-α而阻断TNF-α结合TNF受体p55、p57蛋白，从而使得TNF-α生物活性丧失。FDA在2006年批准英利普单抗作为银屑病的治疗用药，推荐其剂量为5mg/kg，给药方式为静脉点滴，以0、2、6周给药，只有间隔8周给药1次。研究发现英利普单抗在治疗中度银屑病及重度银屑病患者时具有疗效好、起效快，其疗效可达到阿维A酯、环孢菌素水平[14]。有项研究实验以378例银屑病患者进行研究，选择安慰剂作为对照组，治疗46个星期，结果表明在治疗第10周后，研究组皮损组织及PASI降低75%的患者达到80%，而安慰剂对照组的该比例仅为3%；同时研究组皮损组织及PASI降低90%的患者达到57%，而安慰剂对照组的该比例仅为1%，在该项研究的第24周，研究组皮损组织及PASI降低75%的患者达到82%，降低90%的患者达到比例为58%。在该项研究的第50周，多数患者病情得到控制[15]。有人对62例银屑病中重度患者进行英利昔单抗治疗，其中关节型银屑病30例、住院治疗史18例、应用其他药物治疗无效者22例，结果发现治疗6周后皮损组织及PASI降低75%的患者比例为70.00%，用药14周后该比例达到84.4%，其中关节型银屑病在第一次给药后就发现关节症状明显改善[16]。
1、银屑病发生的免疫机制
研究者们将银屑病免疫过程分为初始T细胞活化、迁移到病灶、分泌IL-2和TNF-α等细胞因子这三个部分。初始CD4+ T淋巴细胞在抗原刺激后分为成Th0细胞，继而分化成Th1细胞亚群、Th2细胞亚群、Th3细胞亚群[6]。T细胞活化依赖于双信号作用，其中第一信号源自CD3、CD4受体特异性结合细胞上抗原，第二信号源自协同刺激分子结合，也就是T淋巴细胞上CD28、LFA-1、CD2结合抗原递呈细胞上的B7、LFA-3、ICAM-1后组合成多对免疫分子，如LFA-1/ICAM-1、CD28/B7、CD2/LFA-3[7]。在第二信号不存在时抗原识别第一信号，但不激活特异性T淋巴细胞，相反会导致T细胞无能。第二信号抑制T淋巴细胞活化是生物制剂治疗的靶向位点。研究发现一些分泌IL-17而又与Th1/Th2不同的新CD4+ T细胞亚群Th17细胞、IL-12参与了银屑病炎症反应。其中IL-12是p40与p35构成的异源二聚体，可诱导T细胞分化成Th1，扩大其免疫效应。IL-23则是IL-12家族一份子，由p40亚单位与p19亚单位构成，促进分泌IFN-γ及形成记忆性Th1。TNF-α在银屑病皮损形成、维持中发挥了重要作用，能促角质形成细胞增殖及T细胞皮肤趋化。截至目前，拮抗IL-12、IL-23、TNF-α制剂是银屑病生物制剂治疗的研究热点[8]。
2.2依法利珠CD11a/CD18组成LFA-1这种异源二聚体，可结合细胞间粘附分子，活化T细胞，还能介导白细胞穿过血管内皮细胞。依法利珠是针对CD11a的单克隆IgG1抗体，结合LFA-1的CD11a亚单位，阻止LFA-1结合抗原递呈细胞、活化角质形成细胞表面ICAM、血管内皮细胞等，阻断第二信号及T细胞向外周皮肤迁移，FDA在2003年批准其用于临床治疗。因病患者在银屑病治疗中效果显著，在一项3年试验中，以依法利珠治疗银屑病患者，3个月后发现皮损面积与PASI降低了75%的患者达到41.3%[12]。最近的研究报道依法利珠用药可能会增加PML（进行性多灶性脑白质病）发生风险，而PML则是会侵犯中枢神经系统的病毒感染性疾病，具有很高的死亡率[13]。