抗过敏药和抗溃疡药

抗过敏药和抗溃疡药

组胺（Hisｔａmｉｎe)是一种内源性的生物活性物质,可参与多种复杂的生理过程,组胺的化学名为4(5）－(2－氨乙基)咪唑。

N HN NH2

NH

N

NH2

这一章的主要内容原是与组胺拮抗有关的药物,作用于组胺H1受体,产生抗过敏活性,作用于组胺H２受体,产生抗溃疡活性。由于近年来抗溃疡药物发展比较快,已不止抗组胺一种途径，因此本章的题目相应修改为抗过敏药和抗溃疡药。

组胺(Hｉsｔaminｅ)广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内,是组氨酸（Hisｔi ｄiｎｅ)在组氨酸脱羧酶（Ｈistｉｄｉne decａrboxylasｅ)催化下脱羧形成的。在动物体内组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息,参与一系列复杂的生理过程。

目前发现的组胺受体有3个亚型，分别称为H１受体、H２受体和H３受体。

组胺的生物活性作用

受体组织作用

Ｈ1 肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌毛细血管

大脑

收缩

松弛

失眠(唤醒)

H2胃

导气管和血管平滑肌

心脏

免疫活性细胞

酸分泌

松弛

正性变时和变力效应抑制细胞功能

Ｈ3 脑

肺抑制组胺的合成与释放抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩

当外源性物质(如食物、动物毛发、花粉、灰尘和某些多糖或蛋白质类的抗原或变应原）对人体能引起变态性或过敏性反应(常见的有枯草热、瘙痒、接触性皮炎以及过敏性哮喘和休克等），这已证明与体内组胺释放有关,故Ｈ1受体选择性拮抗剂已被广泛用作抗过敏药。

第一节组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药

组胺作用于H1-受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩,严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张,导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。组胺Ｈ1-受体的兴奋是导致变态反应性疾病的主要原因之一,阻断其在体内的作用就具有抗变态反应的药理活性。

H1-受体拮抗剂结构类型可分为氨基醚类、乙二胺类、哌嗪类、丙胺类、三环类及哌啶类。

1、氨基醚类

盐酸苯海拉明（Ｄipｈenhｙdrａmine hydrocｈlｏrｉdｅ)为本类药物的典型代表，盐酸苯海拉明的分子中含有一个氧原子和一个氮原子,两原子之间间隔两个碳原子，因此被称为氨基醚类抗组胺药物。临床上适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病,对支气管哮喘的效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用。由于对中枢神经系统有较强的抑制作用。常与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐,为前体药物即茶苯海明，为常用抗晕动病药。将盐酸苯海拉明分子中一个

苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子，可阻止其在体内的代谢，而使作用加强。他们分别称为甲氧拉明(M ｅｄｒｙlami ｎe)、氯苯海拉明（Ｃhl ｏro ｄi ｐhenhyd ｒami ｎe ）和溴苯海拉明（Br ｏm ｏdiphen hydram ｉne ）。

O

N

CH 3

CH 3CH 3O

O

N

CH 3

CH 3Cl O

N

CH 3

CH 3Br

甲氧拉明 氯苯海拉明 溴苯海拉明

由于组胺Ｈ1 受体拮抗剂抗过敏药都有较大的镇静副作用,因此研究非镇静性组胺H 1 受体拮抗剂是抗过敏药物研究的最新发展，如将盐酸苯海拉明中的苯基用4-氯苯基取代及在次甲基上引入甲基和将二甲氨基用Ｎ-甲基-2-吡咯烷基置换，得到氯马斯汀(Clemastine ），为此类药物中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快,服用30ｍi ｎ后见效，作用可维持12

小时。并具有显著的止痒作用。对中枢的抑制作用较小。临床用其富马酸盐，称为

氯马斯汀(RR 体) 氯马斯汀S Ｓ体 氯马斯汀ＳＲ体 富马酸氯马斯汀,用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其它过敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘。结构中含两个手性中心，与苯核相连的手性碳原子的立体化学对其活性影响较大。该手性碳原子的绝对构型为Ｒ构型时(即RR 体和R Ｓ体),活性最强,S Ｒ体次之,S Ｓ体的活性最弱。

*盐酸苯海拉明

O

N

CH 3

CH 3

化学名为N,N-二甲基－2-（二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐。

本品为白色结晶性粉末,无臭，味苦，随后有麻痹感。m ｐ.１６７~171℃。在水中极易溶解,在乙醇和氯仿中易溶,在丙酮中略溶,在乙醚和苯中极微溶解。为强酸弱碱盐,呈酸性。纯品对光稳定，当含有二苯甲醇等杂质时，遇光可渐变色。

本品能竞争性阻断组胺H 1受体而产生抗组胺作用，中枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用,可缓解支气管平滑肌痉挛。临床上主要用于荨麻疹、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮肤、粘膜等变态性疾病。由于兼有镇静和镇吐作用，故常用于乘车、船引起的恶心、呕吐、晕车等症。该化合物的合成路线如下：

CH 2ZnCl 2

O

N(CH 3)2

CHOCH 223)2

Br

2、二胺类

将氨基醚类结构中的氧用氮取代便得乙二胺类H 1-受体拮抗剂，此类药物的代表为盐酸曲吡那敏（Trip ｅlen ｎa ｍi ｎｅ hydroch ｌoride ）。该类药物的结构改造采用生物电子等排原理如曲吡那敏分子中苯基可以被4－位取代苯基或噻吩基取代。

N

N

N CH 3

CH 3

.HCl

N

N

N CH 3

CH 3CH 3O

.HCl

N

S

N

CH 3

CH 3

盐酸曲吡那敏 美吡拉敏 美沙吡林

乙二胺类药物的两个氮原子也可以在杂环上如克立咪唑、安他唑啉和亚那利定。

N

N N

Cl

N

N N

H S

N

N CH 3

克立咪唑 安他唑啉 亚那利定

３、哌嗪类

把乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合起来,就得哌嗪类抗组胺药物。如盐酸西替利嗪(Ce ｔiriz ｉne Hydroc ｈloride)。 *盐酸西替利嗪

N

N

O

OH

O

Cl

化学名为［2-[4－[（4－氯苯基)苯甲基］－１-哌嗪基]乙氧基］乙酸。

本品可选择性作用于H 1-受体，作用强而持久。由于分子中存在的羧基易离子化,不易透过血脑屏障,进入中枢神经系统的量极少，故基本上无镇静性作用,因而属于非镇静类H １-受体拮抗剂，为临床常用的抗过敏药。 ４、丙胺类

将氨基醚类、乙二胺类的氧原子或氮原子置换成碳原子得到丙胺类H l -受体拮抗剂。其代表药物为马来酸氯苯那敏。

在丙胺链中引入不饱和双键，同样有很好的的抗组胺活性，如曲谱利啶（Tripro ｌｉd ｉｎｅ）的作用强度与马来酸氯苯那敏相仿，其E 型异构体对豚鼠回肠Ｈ1-受体的亲和力比Z 型异构体高1000倍。在E 型异构体曲谱利啶吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团,即为阿伐斯汀（Ａc ｒivast ｉne ）。