奥美拉唑合成研究

Ｎ３Ｏ３Ｓ：Ｃ，５９．１１；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．１７。 Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．０８；Ｈ， ５．５６；Ｎ，１２．１９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６．１２２５。
２ 结果讨论
首先，我们对催化剂三氯化铝和氧化剂二乙酸碘苯的用量 进行了研究。催化剂三氯化铝的用量对反应的顺利进行具有 较大的影响。在反应体系中不加入三氯化铝时，反应 ５ｈ，奥美 拉唑收率只有 ３０％，随着三氯化铝用量的增加，产物的收率呈 递增趋势，当催化剂的用量超过 ５ｍｏｌ％时，收率不再增加，反而 有降低的趋势（表 １）。可能的原因是三氯化铝的用量增加，体 系的酸性增强，增加了硫醚氧化的难度。氧化剂二乙酸碘苯的 用量对反应也有较大影响，低于 １当量时反应不完全，高于 １当 量时会生成过度氧化杂质，二乙酸碘苯的最佳用量为 １当量。
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＰｈＩ（ＯＡｃ）２ｗａｓｆｏｕｎｄｔｏｂｅａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｘｉｄａｎｔｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｆｒｏｍ ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｓｕｌｆｉｄｅ（２）ｕｎｄｅｒ ｍｉｌｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆｃａｔａｌｙｔｉｃ ＡｌＣｌ３．Ｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ｈａｓｓｅｖｅｒａｌａｄｖａｎｔａｇｅｓｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｍｉｌｄｅｒｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，ｅａｓｉｅｒｗｏｒｋｕｐａｎｄｈｉｇｈｅｒｙｉｅｌｄ，ａｎｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；（ｄｉａｃｅｔｏｘｙｉｏｄｏ）ｂｅｎｚｅｎｅ；ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｓｕｌｆｉｄｅ；ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ
２．５
６５
１０
８０％
（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。 ＡｎａｌＣａｌｃｄｆｏｒＣ１７Ｈ１９
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收稿日期：２０１８－０５－０３ 作者简介：马金焕（１９８３—），女，山东济宁人，本科，主要从事药学相关工作。
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山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１８年第 ４７卷
奥美拉唑（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ，１），化学名为 ５－甲氧基 －２－［（４ －甲氧基 －３，５－二甲基吡啶基）甲亚硫酰基］－１Ｈ－苯并咪 唑，是瑞典 Ａｓｔｒａ公司开的一种苯并咪唑类质子泵抑制剂，商品 名洛赛克，于 １９８８年上市［１］。１临床用于消化性溃疡、食管反 流病、胃泌素瘤综 合 征 和 幽 门 螺 杆 菌 的 治 疗，具 有 迅 速 缓 解 疼 痛、疗程短、病变愈合率高的优点［２］。
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山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１８年第 ４７卷
奥美拉唑合成研究
马金焕，臧 营
（鲁南制药集团股份有限公司 国家手性制药工程技术研究中心，山东 临沂 ２７６００６）
摘要：在催化量的三氯化铝存在时，二乙酸碘苯可以在温和条件下将奥美拉唑硫醚（２）氧化成奥美拉唑。与已报道方法相比，该法具有 反应条件温和，后处理简单，收率高的优点，有较好的应用前景。 关键词：三氯化铝；二乙酸碘苯；奥美拉唑硫醚；奥美拉唑 中图分类号：ＴＱ４６３＋．５３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１８）１３－００３２－０１
１主要是通过奥美拉唑硫醚氧化（２）的方法得到，其中氧化 剂的种类对于反应条件，收率及产品纯度具有重大影响。目前
已报道的氧化剂有间氯过氧苯甲酸［３］，过氧化氢 ／乙酰丙酮氧 钒 ［４］，过氧乙酸 ［５］，过 硼 酸 钠 ［６］等。 使 用 这 些 氧 化 剂 时 存 在 反 应温度较低，使用有毒金属，收率不高，钠盐超标等缺点。本研 究以催化量的三氯化铝和当量的二乙酸碘苯为氧化体系，实现 了温和条件下奥美拉唑硫醚（２）氧化成奥美拉唑，具有反应条 件温和，后处理简单，收率高的优点，
表 １ ＡｌＣｌ３用量对收率的影响 Ｔａｂｌｅ１ ＥｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅａｍｏｕｎｔｏｆＡｌＣｌ３ ｏｎｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓ
ＡｌＣｌ３用量 ／ｍｏｌ％ 收率 ／％ ＡｌＣｌ３用量 ／ｍｏｌ％ 收率 ／％
０
３０
５
８５
（ｄｄ，Ｊ＝ ８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９
ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＯｍｅｐｒａｚｏｌｅ
ＭａＪｉｎｈｕａｎ，ＺａｎｇＹｉｎｇ
（ＬｕｎａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐ，ＮａｔｉｏｎａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｏｆＣｈｉｒａｌｉｔｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｌｉｎｙｉ ２７６００６，Ｃｈｉｎａ）
合成Fra Baidu bibliotek艺见图 １。
图 １ 奥美拉唑（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ，１）的合成
Ｆｉｇ．１ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ
１ 实验部分 １．１ 主要试剂及仪器
奥美拉唑硫醚（２）采用文献方法制备［７］，二乙酸碘苯，三氯 化铝，碳酸钠，二氯甲烷，甲醇均为分析纯试剂。
常规反应装置一套，旋转蒸发仪，ＳＧＷ Ｘ－４型数字显微熔 点仪，ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００型核磁共振仪，ＥｌｅｍｅｎｔａｒＶａｒｉｏＥＬＣｕｂｅ 型元素分析仪，ＦｉｎｎｉｇａｎＬＣＱ型质谱仪。
１．２ 操作步骤
向 ２５０ｍＬ三口烧瓶中加入奥美拉唑硫醚 ３．２９ｇ，二氯甲烷 ７０ｍＬ，甲醇 ２ｍＬ，０．６６ｇ无水三氯化铝，在 ２５～３０℃搅拌 １５ ｍｉｎ，分批加入 ３．２２ｇ二乙酸碘苯，室温搅拌，ＨＰＬＣ检测至反应 结束，约 ３～５ｈ。加 入 ０．２ｇ碳 酸 钠 的 ５０ｍＬ溶 液，搅 拌 １５ ｍｉｎ，分出水层，二氯层用 ３０ｍＬ纯化水洗涤一次，无水硫酸钠 干燥，抽 滤，滤 液 减 压 浓 缩 至 干 得 到 奥 美 拉 唑 ２．９４ｇ，收 率 ８５％。白色固体；ｍ．ｐ．１５８～１６０１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝ ６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３