粒细胞集落细胞刺激因子gcsf在冠心病治疗中的应用李占全
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G-CSF在冠心病治疗中的应用
辽宁省人民医院 李占全
2008.12.10 哈
集落细胞刺激因子（ colony stimulating factor，CSF）
CSF是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增 殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。 包括：
巨噬细胞CSF（macrophage-CSF，M-CSF） 粒细胞CSF（granulocyte-CSF，G-CSF） 巨噬细胞/粒细胞CSF（GM-CSF） 干细胞因子（stem cell factor, SCF） 红细胞生成素（erythropoietin, EPO）
TPO
332
平滑肌细胞 刺激骨髓巨核细胞的 分化成熟
重组CSF种类
种类
重组细胞
rHu GM-CSF 大肠杆菌
rHu G-CSF 大肠杆菌
rHu G-CSF rHu IL-11
CHO 大肠杆菌
商品名
升白能、特尔立、 利百多、吉姆欣
惠尔血、优保津、粒 生素、赛强、吉粒芬、 保力津、洁欣、吉赛 欣、特尔津
FIRSTLINE-AMI Circulation. 2005,11， Ince H(Germany )
MAGIC
• 该27名AMI患者行PCI术后随机分为3组:PBSCs冠
状动脉内输入(n=10),单纯G-CSF皮下注射(n=10), 对照组(n=7)
• 细胞冠状动脉内输入的患者其负荷运动时间明显
集落刺激因子的临床应用
• 外周造血干细胞采集动员剂 G-CSF 10μg/Kg×5d（第5d采集）
• 严重再障强烈免疫抑制治疗，粒缺的辅助 治疗
• AML治疗方案“CAG”
以G-CSF预激使Go期AML细胞进入增殖周期，以 增加化疗效果
在冠心病AMI中的应用
急性心肌梗死（AMI）是严重威胁人类健康的心血 管疾病，AMI后慢性心力衰竭患者的远期生存率低， 预后差。
增加;心肌充盈缺损面积减少;LVEF显著性增加
• 支架内再狭窄的发生率显著地增高,因此提前结束
了该研究
Kang HJ, et al. Lancet 2004,363,751
FIRSTLINE-AMIห้องสมุดไป่ตู้Trial
• 30名ST段抬高的AMI患者，行急诊PCI开通罪犯
血管并且置入支架后,随机将患者分配到细胞治疗 组（15名）和对照组（15名）。细胞治疗组皮下 注射G-CSF10µg/kg/d连续6天 • 在心肌梗死后持续一年的时间内，LVEF、WMSI 有显著改善；
• 没有促进PCI术后再狭窄的危险
Ince H, et al, circulation 2005;112;3097
STEMMI Trial
• 随机，双盲，安慰剂对照的前瞻性研究 • 78名ST段抬高AMI患者，成功罪犯血管再通（直接PCI术）
后，随机分配至G-CSF治疗组和对照组
• AMI1-2天后给予 G-CSF10µg/kg/d（治疗组）连续皮下
格拉诺赛特
迈格尔、巨和粒
集落刺激因子的临床应用
• 放化疗引起粒细胞缺乏症
耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间（3d） 减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住 院天数； 化疗结束后24～72小时开始用，停用48h方可用下 疗程化疗；
用药指征：血液科病人 WBC<1500/ul（中性粒细胞 ＜800/ul），实体瘤<3000/ul
注射6天，或者等量容积的生理盐水（对照组）皮下注射
• 血管再通后皮下注射G-CSF动员骨髓干细胞对左
心室功能或梗死面积无作用。
Ripa RS, et al. circulation 2006;113;1983
REVIVAL-2
• 随机、双盲、安慰剂对照试验评价G-CSF 治疗心肌梗死后
患者
• 114例ST 段抬高型急性心肌梗死患者，并在症状发作后
AMI目前治疗手段包括药物、 冠状动脉介入治疗 (PCI)、冠状动脉旁路手术 (CABG等;但上述手段 均难以从根本上恢复心肌细胞数量， 改善心脏舒 缩功能。
寻求新的治疗急性心肌梗死的 方法成为主要课题
AMI时外周血中的干细胞和 干细胞因子增加，提示它 们可能参与心肌梗死的自 然修复过程。
干细胞移植技术可能成为治疗 心肌缺血坏死的有效措施。
干细胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径
G-CSF对心脏保护作用的机理
促进心肌再生：
动员骨髓干细胞，归巢，分化
瘢痕修复：
增加巨噬细胞数量，促坏死组织吸收，加强基质 金属蛋白酶的表达，减少肉芽瘢痕组织
血管新生：
促进内皮祖细胞的增生和迁移
心脏的直接保护作用：
诱导抗凋亡蛋白（bcl-2,bcl-x）的表达，抑制心 肌细胞凋亡
心脏不良事件的危险。
Zohlnhöfer D, et al. JAMA. 2006;295:1003-10
12小时内行PCI开通梗死相关动脉血管。患者随机分为10 µg/kg/d皮下注射G-CSF(治疗组)和生理盐水(对照组)治疗 5天。4到 6 个月随访：锝99mECT,MRI和CAG评价
• G-CSF 可动员干细胞；不能改善 LVEF 和梗死面积 • 另外和其他研究比较，G-CSF治疗也不增加再狭窄或严重
集落细胞刺激因子（ CSF）
名称 氨基酸数 受体
GM－CSF 127
CD116
G－CSF 177/174 G-CSFR
产生细胞
功能
巨噬细胞 T细胞
成纤维细胞 单核细胞
刺激髓样单核细胞 （esp树突状细胞）的 增殖分化
刺激中性粒细胞的发 育和分化
EPO
165
EPoR
肾细胞 刺激红细胞前体细胞
肝细胞
的分化成熟
原位移植
采用细胞生长因子（如G-CSF、GM-CSF等）动员 骨髓干细胞进入外周血、促进其归巢、分化为心 肌组织。有人称之为“自我移植”或“原位移植” 的移植技术。
The use of biomaterials for in situ cardiac tissue engineering is being appreciated as either a stand-alone acellular solution for cardiac repair or a hybrid therapy used in combination with cells or therapeutic agents. JACC 2006 September 5
辽宁省人民医院 李占全
2008.12.10 哈
集落细胞刺激因子（ colony stimulating factor，CSF）
CSF是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增 殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。 包括：
巨噬细胞CSF（macrophage-CSF，M-CSF） 粒细胞CSF（granulocyte-CSF，G-CSF） 巨噬细胞/粒细胞CSF（GM-CSF） 干细胞因子（stem cell factor, SCF） 红细胞生成素（erythropoietin, EPO）
TPO
332
平滑肌细胞 刺激骨髓巨核细胞的 分化成熟
重组CSF种类
种类
重组细胞
rHu GM-CSF 大肠杆菌
rHu G-CSF 大肠杆菌
rHu G-CSF rHu IL-11
CHO 大肠杆菌
商品名
升白能、特尔立、 利百多、吉姆欣
惠尔血、优保津、粒 生素、赛强、吉粒芬、 保力津、洁欣、吉赛 欣、特尔津
FIRSTLINE-AMI Circulation. 2005,11， Ince H(Germany )
MAGIC
• 该27名AMI患者行PCI术后随机分为3组:PBSCs冠
状动脉内输入(n=10),单纯G-CSF皮下注射(n=10), 对照组(n=7)
• 细胞冠状动脉内输入的患者其负荷运动时间明显
集落刺激因子的临床应用
• 外周造血干细胞采集动员剂 G-CSF 10μg/Kg×5d（第5d采集）
• 严重再障强烈免疫抑制治疗，粒缺的辅助 治疗
• AML治疗方案“CAG”
以G-CSF预激使Go期AML细胞进入增殖周期，以 增加化疗效果
在冠心病AMI中的应用
急性心肌梗死（AMI）是严重威胁人类健康的心血 管疾病，AMI后慢性心力衰竭患者的远期生存率低， 预后差。
增加;心肌充盈缺损面积减少;LVEF显著性增加
• 支架内再狭窄的发生率显著地增高,因此提前结束
了该研究
Kang HJ, et al. Lancet 2004,363,751
FIRSTLINE-AMIห้องสมุดไป่ตู้Trial
• 30名ST段抬高的AMI患者，行急诊PCI开通罪犯
血管并且置入支架后,随机将患者分配到细胞治疗 组（15名）和对照组（15名）。细胞治疗组皮下 注射G-CSF10µg/kg/d连续6天 • 在心肌梗死后持续一年的时间内，LVEF、WMSI 有显著改善；
• 没有促进PCI术后再狭窄的危险
Ince H, et al, circulation 2005;112;3097
STEMMI Trial
• 随机，双盲，安慰剂对照的前瞻性研究 • 78名ST段抬高AMI患者，成功罪犯血管再通（直接PCI术）
后，随机分配至G-CSF治疗组和对照组
• AMI1-2天后给予 G-CSF10µg/kg/d（治疗组）连续皮下
格拉诺赛特
迈格尔、巨和粒
集落刺激因子的临床应用
• 放化疗引起粒细胞缺乏症
耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间（3d） 减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住 院天数； 化疗结束后24～72小时开始用，停用48h方可用下 疗程化疗；
用药指征：血液科病人 WBC<1500/ul（中性粒细胞 ＜800/ul），实体瘤<3000/ul
注射6天，或者等量容积的生理盐水（对照组）皮下注射
• 血管再通后皮下注射G-CSF动员骨髓干细胞对左
心室功能或梗死面积无作用。
Ripa RS, et al. circulation 2006;113;1983
REVIVAL-2
• 随机、双盲、安慰剂对照试验评价G-CSF 治疗心肌梗死后
患者
• 114例ST 段抬高型急性心肌梗死患者，并在症状发作后
AMI目前治疗手段包括药物、 冠状动脉介入治疗 (PCI)、冠状动脉旁路手术 (CABG等;但上述手段 均难以从根本上恢复心肌细胞数量， 改善心脏舒 缩功能。
寻求新的治疗急性心肌梗死的 方法成为主要课题
AMI时外周血中的干细胞和 干细胞因子增加，提示它 们可能参与心肌梗死的自 然修复过程。
干细胞移植技术可能成为治疗 心肌缺血坏死的有效措施。
干细胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径
G-CSF对心脏保护作用的机理
促进心肌再生：
动员骨髓干细胞，归巢，分化
瘢痕修复：
增加巨噬细胞数量，促坏死组织吸收，加强基质 金属蛋白酶的表达，减少肉芽瘢痕组织
血管新生：
促进内皮祖细胞的增生和迁移
心脏的直接保护作用：
诱导抗凋亡蛋白（bcl-2,bcl-x）的表达，抑制心 肌细胞凋亡
心脏不良事件的危险。
Zohlnhöfer D, et al. JAMA. 2006;295:1003-10
12小时内行PCI开通梗死相关动脉血管。患者随机分为10 µg/kg/d皮下注射G-CSF(治疗组)和生理盐水(对照组)治疗 5天。4到 6 个月随访：锝99mECT,MRI和CAG评价
• G-CSF 可动员干细胞；不能改善 LVEF 和梗死面积 • 另外和其他研究比较，G-CSF治疗也不增加再狭窄或严重
集落细胞刺激因子（ CSF）
名称 氨基酸数 受体
GM－CSF 127
CD116
G－CSF 177/174 G-CSFR
产生细胞
功能
巨噬细胞 T细胞
成纤维细胞 单核细胞
刺激髓样单核细胞 （esp树突状细胞）的 增殖分化
刺激中性粒细胞的发 育和分化
EPO
165
EPoR
肾细胞 刺激红细胞前体细胞
肝细胞
的分化成熟
原位移植
采用细胞生长因子（如G-CSF、GM-CSF等）动员 骨髓干细胞进入外周血、促进其归巢、分化为心 肌组织。有人称之为“自我移植”或“原位移植” 的移植技术。
The use of biomaterials for in situ cardiac tissue engineering is being appreciated as either a stand-alone acellular solution for cardiac repair or a hybrid therapy used in combination with cells or therapeutic agents. JACC 2006 September 5