晶体药物工程会议讲解

晶的区域直观的表现出来。
实例
CASE1：某药物有两种晶型A(亚稳态)、B（稳定态）,溶析法结晶， 降温过程：一直缓慢的降温，得到A、B混合；降温至微微混浊，而
后升温至几乎全清，再降温结晶，得到目标晶型B CASE2：某药物，在实验室结晶效果很好，外观形态及各种表征都
不错。试生产时，不能析出晶体，冷却搅拌几小时，也没有进展。 停止搅拌10分钟，再开动搅拌，晶体一下大量涌出。 而后，发现降温太快，工厂直接到0度了，后改为缓慢降温，重复出 实验室效果。
结晶浓度
结晶溶剂
结晶温度
搅拌方式
光照、微波、磁场
结晶器的形状：参会专家沙教授专门设计结晶器
降温速度
晶种以及晶种的量：加入晶种的时机

一句话，实验过程中任何条件都可能影响结晶及晶型
理论上

可以根据结晶过程中的影响因素，选取有关
联性的参数，制作相图，比如温度——浓度图，
或者温度——时间图，也就是工作窗，将合理结
发表论文40 余篇，申请专利10 项，各种学术报告30 余次；获得天津 市技术发明奖（一等）、教育部科学技术进步奖（一等奖）。
陆杰
江南大学化学与材料工程学院教授，粮食发酵工艺及技术
国家工程实验室“生物分离技术团队”负责人、江南大学“分离工 程学科交叉创新团队”负责人、江苏省工业色谱分离工程技术研究 中心总工程师、化学工程专业研究生导师、江南大学 立新制药高端 药物精制技术联合实验室主任、新加坡南洋理工大学化学与生物医 学工程学院访问教授。
会议内容简介
多晶型对药物的影响：

例子：短效、中效、长效胰岛素，就是不同晶型溶解度
不同产生的；
阿折地平：无定型稳定性较差，α—型生物利用度高于β— 型
头孢妥仑匹酯：

晶型，稳定，但溶出度小；无定型溶解度大，但稳定性
欠佳；临床应用为无定型
氯霉素：A晶型几乎没有治疗效果
影响结晶及晶型的实验条件
结晶器：连续结晶器，间歇结晶器
连续结晶：化工上，一边进料，一边出料

影响因素更多，比如出料口的高度
间歇结晶：处理完一批，再做下一批。
晶型的理论预测：晶体结构模拟，利用计算机软件，结合
已有的物理常数、物质结构，展开理论的预测，一般而言，一个物 质，理论上可能存在几十种甚至上百种晶型。但是，真正能稳定存 在的可能就只有几到10多种，而有药用价值的，很可能就只有几种。
结晶过程中的一些仪器
荷兰Avantium平行结晶系统
Crystall6 Crystalline 中通量及高通量结晶，实时反应信息传输，实时粒径观
测和实时拉曼 可用于：多晶型筛选、盐筛选、共结晶筛选、溶剂筛选；
控制晶Baidu Nhomakorabea、结晶行为、控制粒径等
梅特勒公司的一些PAT工具
PAT（实时在线）工具： ReactIR实时在线反应分析技术 实时量热仪 在线浊度和pH计 在线粒径检测仪
主要研究方向：结晶科学的基础理论研究及功能晶体材料、新型分 离集成技术在制药、生物与食品化工、资源与环境等领域的应用与 推广、高效、绿色、集成化的高端产品精制技术。
王靖康
院士的学生：陆杰、任国斌、尹秋响、王永莉
药物晶型的重要性
药物晶型对其药效、毒副作用、药代动力 学等药物重要指标参数均存在着巨大的影 响，找寻适合的药物晶型，对于药物的开 发至关重要。
社会兼职：新药评委，兽 药评委，药典委员会委员等
发表论文近300篇，专著 一部
沙作良：天津科技大学教授、博导
报告题目——《晶体悬浮与工业结晶》，主要介绍了 结晶器的设计
尹秋响 ：天津大学教授、博导、国家工业结晶工程技术
中心主任
王永莉：天津大学教授
报告题目——《药物晶体形态的优化与控制技术》
郎美东 博士生导师，华东理工大学教授，副院长
药物晶体工程技术研讨会 情况介绍及学术交流
参会人员：赵经纬 陈林 2012.3
大会简介
时间：3月8日-9日
地点：上海
主办方：中国医药工业信息中心

上工院药物晶体工程实验室
到会人数：约300人

成都多家医药公司均派人参会学习
到会专家介绍
吕扬：女，博导，中国医学
科学院药物研究所药物晶型研 究中心主任
功能高分子学报副主编、华东理工大学学报编委、中国 晶体学会晶体药物专业委员会常务委员等职。
荣获美国杜邦全球科学和工程奖(DuPont Science & Engineering Grant)，入选国家教育部新世纪优秀人才、上 海市曙光学者。
发表论文六十余篇，SCI 论文引用近600 余篇次，单篇最 高引用逾100 篇次；申请国内外专利十多篇。

郎美东教授课题组长期进行此项研究
意义：已知化合物，也许目前药用的并不是最佳晶型，通过预测，
可以从理论上来判断，从而指导晶型研究。
如何表征晶型
晶体的描述：粒径，堆密度，压缩性，溶解度，吸湿性，晶形
（晶习，或者晶体的形状，比如柱状、片状、碟状）
多晶型药物结晶的分析方法（表征）：
DSC,DTA TGA 红外和拉曼光谱法 XRD：XRPD,单晶XRD 固态核磁共振光谱法 显微镜分析 反气相色谱法
CASE3：某工厂产品，粒径太细，需要专门一
个制粒车间将颗粒变粗，再销售。经考察，是将 料液直接加入预冷却的罐体，然后结晶，导致晶 型太细。后改为程序降温，解决该问题。
CASE4：搅拌方式的影响
某品种，结晶，磁力搅拌，搅拌20小时，并且持续冰浴， 产物仍不析出。后改为机械搅拌，产物很快析出。
主要研究方向：药物晶型、药物剂型、不对称有机化学、 有机合成、高分子化学与物理、药物控释材料、组织工 程材料、水凝胶等。
任国宾
博士，上海医药工业研究院药物晶体工程研究实验
主任。中国晶体学会会员、中国晶体学会药物晶体学专业委员会常 务委员、郑州大学化工与能源学院兼职教授。
主要研究领域：固态表征技术、高通量结晶技术、药物结晶工艺优 化与在线分析控制技术（PAT）等；曾任诺华制药（瑞士）药物多 晶型实验室高级研究员，苏州诺华制药科技有限公司高级研究员、 药物结晶及成盐实验室主任，诺华（中国）生物医学研究有限公司 药化药学研发部高级研究员、专家组成员（药物结晶及固态表征技 术专家）。
药物晶型专利
国外大型制药公司，首先是大通式专利——化合物专 利——晶型专利或者工艺专利——制剂专利，层层包围， 步步推迟专利保护时间，延长药物的市场专利权与独占 权。
突破国外原研的晶型专利：要有信心，国际大公司也有 考虑不周全的地方，上工院任国斌博士，成功开发一个 专利晶型，专利权卖了2000万美金。
参会感受
1、医药大有可为 2、晶型研究很有意义 3、这种会议多多益善，能打开我们的思路 4、我们所，可能在多方面都落后于同类同级科
研院所了。
谢谢大家！ 请指正！
Thanks!