第6章细菌的感染与免疫

第6章细菌的感染与免疫
不能造成宿主致病的细
），它们可能是宿主正常菌群的不可缺少的
能激发宿主免疫系统产生一系列免疫应答。

其结局根据致病菌致病性和宿主免疫力强弱而定，可不形成感染；感染形成但逐渐消退，患者康复；感染扩散，患者死亡。

第一节人体正常菌群与条件致病菌
一、正常菌群
自然界中广泛存在着大量的不同种类的微生物。

人类与自然环境接触密切，因
着不同种类和数量的微生物，（normal microbial flora）
生物总数高达1014。

在正常情况下，正常菌群对宿主不表现任何致病作用。

1．正常菌群的组成正常菌群在宿主出生后，即在体内建立并持续存在，可分
（1亦称原籍菌群（autochthonous flora），是由相对
成为宿主不可缺少的组成部分（表6-1）。

表6-1 人体常见的正常菌群
部 位
重要菌类 较重要菌类 皮肤
表皮葡萄球菌 金黄色葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、甲型和丙型链球菌、铜绿假单胞菌、非致病性奈瑟菌、丙酸杆菌、不动杆菌、白假丝酵母 口腔
甲型链球菌、变异链球菌、类杆菌、梭杆菌、放线菌 牙龈卟啉单胞菌、产黑色素普氏菌、葡萄球菌、丙型链球菌、肺炎链球菌、奈瑟菌、乳杆菌、消化链球菌、类白喉棒状杆菌、螺旋体、白假丝酵母 鼻咽喉
甲型链球菌、金黄色葡萄球菌* 表皮葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、丙型链球菌、肺炎链球菌、奈瑟菌、流感嗜血杆菌、支原体 胃
乳杆菌、幽门螺杆菌* 肠道
双歧杆菌、大肠埃希菌、脆弱类杆菌 乳杆菌、乳酸链球菌、消化链球菌、产气肠杆菌、肺炎克氏菌、变形杆菌、梭杆菌、粪肠球菌、葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、艰难梭菌、白假丝酵母 尿道
大肠埃希菌* 表皮葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、类白喉棒状杆菌、非致病性分枝杆菌、支原体 阴道
乳杆菌、大肠埃希菌*、B 群链球菌* 消化链球菌、产黑色素普氏菌、阴道加德纳菌、甲型和丙型链球菌、脆弱类杆菌、类白喉棒状杆菌、白假丝酵母、溶脲脲原体 外耳道
葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、铜绿假单胞菌、非致病性分枝杆菌 眼结膜 表皮葡萄球菌、干燥棒状杆菌、丙型链球菌、奈瑟菌
*
（2亦称外籍菌群（a11ochthonous flora ）
，是由非留数小时、数天或数周。

如果宿主免疫功能受损或常居菌群发生紊乱，过路菌群可在体内定植（colonize ）、繁殖和引起疾病。

内环境稳定起到重要作用，主要有：
（1）生物拮抗作用：正常菌群在宿主皮肤粘膜表面特定部位粘附、定植和繁殖，形成菌膜屏障，通过空间争夺、营养争夺和产生代谢产物（如乳酸、不饱和脂肪酸、细菌素、过氧化氢、抗生素等）等机制，抑制并排斥外籍菌的入侵和定植，维持人体微生态平衡。

研究发现，以鼠伤寒沙门菌攻击小鼠，需10万个活菌才能引起感染；若先给予口服链霉素，抑制正常菌群，则10个活菌就可引起感染。

可见，如果正常菌群受到抑制，将大大增加宿主对外籍菌的易感性。

（2）免疫作用：正常菌群能促进宿主免疫器官的发育，刺激宿主产生免疫应答，产生的免疫分子对具有交叉抗原组分的致病菌有一定程度的抑制或杀灭作用。

正常菌群能激活巨噬细胞，增强其吞噬能力，并释放多种细胞因子，有助于抵御外籍菌的入侵。

（3）营养作用：正常菌群参与宿主的物质代谢、营养转化和合成。

例如，肠道内正常菌群，如双歧杆菌、乳杆菌、大肠埃希菌等能合成B 族维生素、维生素K 等，
并参与糖类和蛋白质的代谢，帮助肠道的消化吸收。

若宿主肠道正常菌群发生严重紊乱，则可能出现维生素缺乏症。

（4）排毒作用：双歧杆菌能使肠道过多的革兰阴性杆菌下降到正常水平，减少内毒素的释放量，并可产生酸性产物，保证肠道酸性环境，维持肠道的正常蠕动，利于各种毒素、致癌物等排泄。

双歧杆菌可将食物中胆固醇转变为胆甾烷和粪烷，从粪便中排出。

此外，正常菌群还具有抗肿瘤和抗衰老作用。

二、条件致病菌
在正常情况下，正常菌群之间、正常菌群与其宿主之间始终处于一个动态的生态平衡状态。

正常菌群转化为条件致病菌的条件主要有：
（1）宿主免疫功能下降：宿主有先天或后天免疫功能缺陷，患有慢性消耗性疾病（如肝硬化、结核病、糖尿病、肿瘤等），烧伤或烫伤，接受介入性诊治操作、外科手术、放疗、化疗和器官移植，使用免疫抑制剂等，免疫力普遍下降，易发生内
（2
互依存、相互制约而维持动态平衡。

但是，当较长期或大量应用广谱抗生素后，宿主正常菌群中的敏感菌株大部分被抑制，而体内原处于劣势的或来自外界环境的少数耐药菌则趁机定植和大量繁殖，引起疾病。

例如，不恰当的应用抗生素将使肠道微生态平衡受到破坏，寄居在肠道的艰难梭菌趁机大量生长繁殖，引起假膜性肠炎。

引起二重感染主要以金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克氏菌等）和白假丝酵母菌为多见。

在临床上主要表现为消化道感染、肺炎、尿路感染、败血症等。

二重感染的致病菌常对多数抗菌药物耐药，加以人体抵抗力因原发感染和（或）原发病而显著降低，因此，二重感染常难以控制，呈急性状态，病情凶恶，病死率较高。

若发生二重感染，除立即停用正在使用的抗菌药物外，需对临床标本中优势菌类进行药敏试验，以选用敏感药物治疗。

同时，亦可
（3
籍生境则可能致病。

例如，大肠埃希菌原籍生境为肠道，但当呼吸道的正常菌群受到抗生素抑制后，可经口腔转移到呼吸道，引起医院获得性肺炎。

大肠埃希菌亦可侵犯泌尿道，引起尿路感染。

又如，当拔牙或插鼻胃管时，寄居在口腔或鼻咽部的甲型链球菌可侵入血液，引起菌血症。

如果宿主心瓣膜有病变或是人工瓣膜，甲型链球菌可在瓣膜上定植和繁殖，引起亚急性细菌性心内膜炎。

第二节细菌的致病机制
细菌引起宿主疾病的能力称为致病性（pathogenicity）。

细菌的致病性具有宿主特异性，有的两者均可。

引起结核病。

致病菌的致病性强弱程度称为毒力（virulence）。

各种致病菌的毒力常
毒力差异。

致病菌的致病机制包括感染过程的启动和疾病体征与症状的产生机制。

致病菌侵入宿主能否引起感染和疾病，主要取决于细菌的毒力强弱、侵入机体的数量和侵入部位，以及宿主免疫力强弱。

此外，自然因素和社会因素对感染的发生与发展有明显影响。

一、细菌的毒力
致病菌侵入人体引起疾病，通常需要：①粘附并定植于某种细胞、组织；②适
御机制；④释放毒素（toxin）或诱发超敏反应，引起机体组织器官损伤。

通常将前三项统称为细菌的侵袭力（invasiveness），侵袭力和毒素构成细菌的毒力。

毒力是
（如温度、pH值）的调控。

毒力及毒力相关因子能有序地与特定宿主细胞相互作用，最终建立感染。

（一）侵袭力
致病菌突破宿主的防御机制，侵入机体并在体内定植、繁殖和扩散的能力，称为侵袭力。

侵袭力由菌体表面结构和侵袭性物质等决定。

1．粘附与定植细菌一旦进入宿主体内，通常必须首先牢固地粘附于呼吸道、消化道或泌尿生殖道等粘膜上皮细胞，否则将被呼吸道的纤毛运动、肠蠕动、粘液分泌、尿液冲洗等活动所清除。

之后，细菌在局部定植和繁殖，产生毒性物质，或者继续侵入细胞和组织，直至形成感染。

可见，粘附是绝大多数细菌感染过程的第一步（图6-1）。

细菌粘附至宿主细胞主要由粘附素（adhesin）介导。

粘附素是细菌表面的蛋白
菌毛；革兰阳性菌的粘附素是菌体表面的毛发样突出物（表6-2）。

粘附素受体一般是靶细胞表面的糖蛋白或糖脂（表6-2）。

图6-1 细菌粘附与侵入宿主上皮细胞示意图
细菌粘附素与宿主上皮细胞表面受体的相互作用具有高度特异性，这就决定了感染的组织特异性。

因此，感染不同宿主或不同部位的细菌可能需要不同的粘附素。

例如，致腹泻大肠埃希菌借助Ⅰ型菌毛与小肠粘膜上皮细胞的受体D-甘露糖结合；而尿路致病性大肠埃希菌没有D-甘露糖介导的粘附，但具有P菌毛，可粘附于泌尿道粘膜上皮细胞的P血型抗原；又如，脑膜炎奈瑟菌常侵犯血管内皮或脑膜，而与之生物学性状相近的淋病奈瑟菌则选择泌尿生殖道或眼结膜。

很多致病菌可表达多种粘附素，参与识别不同的宿主细胞，例如，大肠埃希菌有多种粘附素，能引起脑膜炎、腹泻和尿路感染等疾病。

有的细菌通过生化反应使细菌粘附于人体组织，如口腔中变异链球菌能利用蔗糖合成不溶于水的葡聚糖，使变异链球菌和乳杆菌等彼此粘连，并粘附于牙齿表面形成“菌斑（plaque）”，乳杆菌则在菌斑中分解葡萄糖，产生大量乳酸、甲酸和乙酸，造成牙釉质中钙、磷离子的丢失，形成龋齿。

凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌和某些甲型链球菌通过表面糖蛋白和脂磷壁酸等介导，可牢固地粘附到人体内植入的人工器官（如人工关节、人工心脏瓣膜）、导管的内部和表面，大量繁殖后，分泌胞外多糖（exopolysaccharide）蛋白复合物，将自身包裹其中，形成生物膜，引起难治性感染。

粘附素产生细菌靶细胞受体
菌毛粘附素
普通（Ⅰ型）菌毛致腹泻大肠埃希菌D-甘露糖
定植因子抗原（CFAⅠ，CFAⅡ）肠产毒性大肠埃希菌GM-神经节苷脂
P菌毛尿路致病性大肠埃希菌P血型抗原
X-粘附素（S、M）致肾盂肾炎大肠埃希菌P血型抗原
N-甲基苯丙胺-菌毛淋病奈瑟菌GD1神经节苷脂
N-甲基苯丙胺-菌毛铜绿假单胞菌GM-神经节苷脂
非菌毛粘附素
脂磷壁酸（LTA）金黄色葡萄球菌纤维粘连蛋白（fibronectin）
LTA-M蛋白复合物A群溶血性链球菌纤维粘连蛋白
表面蛋白质B群链球菌N-乙酰氨基葡糖
P1、P2、P3蛋白梅毒螺旋体纤维粘连蛋白
表面血凝素衣原体N-乙酰氨基葡糖
丝状血凝素（FHA）百日咳鲍特菌整合素、N-乙酰氨基葡糖、肝素、硫酸糖脂P1蛋白肺炎支原体唾液酸
藻酸盐铜绿假单胞菌粘蛋白
外膜蛋白Ⅱ淋病奈瑟菌跨膜糖蛋白CD46
血型抗原结合粘附素（BabA）幽门螺杆菌Lewisb血型抗原
2．侵袭一些致病菌（如白喉棒状杆菌、霍乱弧菌、幽门螺杆菌、百日咳鲍特菌、肺炎支原体等）感染仅局限于皮肤粘膜表面，不播散至全身。

但是，大多数致病菌需要侵入宿主细胞组织内（图6-1），引起疾病。

有些致病菌（如肠致病性大肠埃希菌）与宿主细胞表面受体结合后，即可启动
侵袭过程；有些致病菌的侵袭过程可能涉及一系列基因的表达、通过Ⅲ型分泌系统
志贺菌通过M细胞的转运，志贺菌产生和分泌侵袭性质粒抗原（invasion plasmid antigen，Ipa）Ipa B、Ipa C、Ipa D等侵袭性蛋白，侵入吞噬细胞中形成吞噬小泡（phagocytic vesicle），并迅速逸出，诱导吞噬细胞凋亡。

之后，位于上皮细胞基底膜的志贺菌产生侵袭素（invasin），粘附并侵入上皮细胞内，并向邻近上皮细胞扩散，大量繁殖后产生毒素，导致细胞死亡，造成浅表组织产生炎症或损伤。

有的致病菌（如脑膜炎奈瑟菌、伤寒沙门菌等）能穿过粘膜上皮细胞或通过细胞间质，侵入深层组织或血液中，导致严重的深部感染或全身感染。

有的致病菌（如结核分枝杆菌、布氏菌等）被吞噬细胞吞噬后不被杀死，随着吞噬细胞转移至淋巴结和血液中，可扩散至宿主全身，引起全身感染。

当致病菌在感染原始部位向四周扩散时，必然要受到宿主屏障作用的限制。

但是，有些致病菌能产生降解组织细胞的侵袭性酶，协助细菌扩散。

例如，A群溶血性链球菌产生的透明质酸酶、链激酶和链道酶，能降解细胞间质透明质酸、溶解纤维蛋白、液化脓液中高粘度的DNA等，有利于细菌扩散至邻近组织。

3．
（1）例如，葡萄球菌杀白细胞素和α溶素、链球菌溶素O、肺炎链球菌溶素O、炭疽毒素等能杀伤中性粒细胞和巨噬细胞。

一些致病菌（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌等）具有荚膜，能抵抗吞噬细胞的吞噬作用。

此外，A群链球菌的M蛋白、伤寒沙门菌的Vi抗原、大肠埃希菌的K抗原以及淋病奈瑟菌的菌毛等亦具有抗吞噬功能。

金黄色葡萄球菌凝固酶能使血浆中的液态纤维蛋白原变成固态的纤维蛋白，沉积于菌体表面，阻碍吞噬细胞的吞噬。

有些胞内菌（如结核分枝杆菌、布氏菌、嗜肺军团
lysosome）的融合，在吞噬体内
（coiling phagocytosis）方式进入吞噬细胞，不引起呼吸爆发（respiratory brust），免受因呼吸爆发产生的反应性氧中介物（reactive oxygen intermediate, ROI）等强氧化物质的杀伤；结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌细胞壁含有腊质D，对溶酶体酶、反应性氧中介物、防御素等具有高度抗性，并能产生过氧化氢酶和超氧化物岐化酶，有效地清除H2O2、OH-和O2-，因而可在吞噬溶酶体中存活（参见本章第三节）。

（2）产生IgA蛋白酶：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和淋病奈瑟菌能产生IgA 蛋白酶，水解宿主粘膜表面的sIgA，降低机体的防御机能，增强致病菌在粘膜表面生存能力。

几乎所有产生IgA蛋白酶的致病菌同时需要荚膜作为毒力因子。

（3）抗原变异：可协助某些致病菌逃避宿主特异性免疫反应。

例如，淋病奈瑟菌感染的保护性免疫主要针对菌毛和外膜蛋白PⅡ抗原。

由于该菌菌毛和外膜蛋白PⅡ不断改变其抗原性，使原有特异性抗体失效。

此外，细菌超抗原及脂多糖可激活多种免疫细胞，诱导产生过量的TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子，导致宿主免疫功能紊乱。

铜绿假单胞菌分泌弹性蛋白酶，可灭活C3a、C5a等，抑制调理作用和趋化作用。

凝固酶阴性葡萄球菌和铜绿假单胞菌能形成生物膜，抵抗免疫细胞和杀菌物质的渗透和杀灭作用。

（二）毒素
致病菌损害宿主细胞组织的方式主要有：①由细菌毒素和侵袭性酶引起的直接损害；②由超敏反应或宿主细胞释放的细胞因子等介导的间接损害。

根据来源、性质和作用机制等不同，细菌毒素可分为外毒素和内毒素两种。

1．外毒素产生菌主要是革兰阳性菌，如破伤风梭菌、肉毒梭菌、白喉棒状杆菌、产气荚膜梭菌、A群溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等。

某些革兰阴性菌如痢疾志贺菌、鼠疫耶氏菌、霍乱弧菌、肠产毒型大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等也能产生外毒素。

大多数外毒素是在菌体内合成后分泌至菌体外；也有少数存在于菌体内，待细菌死亡裂解后才释放出来，痢疾志贺菌和肠产毒型大肠埃希菌的外毒素属此。

外毒素产生菌分子结构作用机制疾病：症状和体征
神经毒素
痉挛毒素破伤风梭
菌AB 阻断上下神经元间正常
抑制性神经冲动传递
破伤风：骨骼肌强制性
痉挛
肉毒毒素肉毒梭菌AB 抑制胆碱能运动神经释
放乙酰胆碱肉毒中毒：肌肉松弛性麻痹
细胞毒素
白喉毒素白喉棒状
杆菌AB 抑制靶细胞蛋白质合成白喉：假膜形成、心肌
损伤、外周神经麻痹
毒性休克综合征毒素葡萄球菌单肽链激活过量的T细胞，诱
生大量细胞因子毒性休克综合征：发热、皮疹、休克
表皮剥脱毒素葡萄球菌单肽链表皮与真皮脱离烫伤样皮肤综合征：表
皮剥脱性病变
致热外毒素A群链球
菌
单肽链破坏毛细血管内皮细胞猩红热：发热、皮疹
百日咳毒素百日咳鲍
特菌AB 阻断参加细胞通路调节
的G蛋白，激活腺苷环
化酶
百日咳：支气管痉挛，
阵发性咳嗽
志贺样毒素肠出血型
大肠埃希
菌
AB 抑制靶细胞蛋白质合成出血性肠炎：血性腹泻肠毒素
霍乱弧菌AB5 激活腺苷环化酶，增高
小肠上皮细胞内cAMP
水平霍乱：上皮细胞内水分和Na+丢失、腹泻、呕吐
肠产毒型大肠埃希菌AB5 不耐热肠毒素同霍乱肠
毒素，耐热肠毒素使细
胞内cGMP增高
腹泻：同霍乱
葡萄球菌单肽链作用于呕吐中枢食物中毒：以呕吐为主
溶细胞毒素
葡萄球菌溶素葡萄球菌单肽链细胞膜穿孔，细胞裂解化脓性炎症：组织损伤
单肽链细胞膜穿孔，细胞裂解化脓性炎症：组织损伤链球菌溶素O A群链球
菌
外毒素化学成分是蛋白质，易被蛋白酶分解破坏，绝大多数不耐热。

例如，白喉毒素在58～60℃经1～2小时，破伤风痉挛毒素在60℃经20分钟可被破坏。

但葡萄球菌肠毒素是例外，能耐100℃ 30分钟。

外毒素的毒性作用强。

例如，1mg肉毒毒素能杀死2亿只小鼠，对人的最低致死量为0.1μg，其毒性比KCN大1万倍，是目前已知的化学毒和生物毒中最毒的物质。

不同细菌产生的外毒素对宿主组织器官具有选择性毒性作用，引起特殊的病变。

外毒素按其作用机制和所致临床病理特征，可分为神经毒素、细胞毒素、肠毒素和
（1）神经毒素（neurotoxin）：主要作用于中枢神经系统和（或）外周神经，通
续兴奋与骨骼肌痉挛。

例如，肉毒毒素能阻断胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱，使眼和咽肌等麻痹，引起眼睑下垂、复视、斜视、吞咽困难等，严重者可因呼吸麻痹而死。

（2）细胞毒素（cytotoxin）：通过作用于靶细胞的某种酶或细胞器，致使细胞
细胞、外周神经末梢、心肌细胞等有亲和性，通过抑制靶细胞蛋白质的合成，导致假膜形成、外周神经麻痹和心肌炎等。

细菌毒素作用机制示意图
（3
环化酶，超量合成cAMP，造成靶细胞生理功能紊乱而引起腹泻；志贺毒素可直接损伤肠粘膜上皮细胞，引起肠粘膜组织炎症、溃疡、坏死、出血等；葡萄球菌肠毒素随食物进入胃肠道，再吸收入血，到达中枢神经系统，刺激呕吐中枢，导致以呕
（4
脓性炎症、心肌坏死等症状。

根据作用部位的不同，外毒素可分为膜表面作用毒素、膜损伤毒素和细胞内酶活性毒素（图6-2）。

根据肽链分子结构特点，外毒素又可分为两大类（表6-3）：（1）A-B型毒素（A-B type toxin）：多数外毒素属于此类，是由两种不同功能的肽链（或亚单位）A链和B链构成完整毒素（图6-2），其中A链执行毒素生物学活性，即毒性中心，决定毒素作用方式及致病特点；B链负责识别靶细胞膜上特异性受体并与之结合，介导A链进入靶细胞，决定毒素对宿主细胞的选择亲和性。

A链与B链之间一般通过二硫键或共价键相连接，必须保持完整的分子结构才能发挥毒性作用，若AB链分开，则对宿主无致病作用。

A链具有激活或修饰细胞内靶位的酶活性，目前至少已发现腺苷二磷酸核糖（ADPR）转移酶、葡萄糖基转移酶、脱嘌呤酶、锌内肽酶、腺苷环化酶。

（2）单肽链毒素（single-chain toxin）：只有一条肽链，不被水解成A链和B 链，也无相当于A、B链的独立功能区。

这类毒素能损伤细胞膜（图6-2），主要有二种类型：①膜穿孔（pore-forming）毒素：毒素的单体或聚合物插入靶细胞膜中形成跨膜孔，致细胞内容物外泄而裂解。

例如，金黄色葡萄球菌α溶素和产气荚膜梭菌β毒素通过在靶细胞上形成孔而损伤细胞；②脂酶类毒素：如产气荚膜梭菌α毒素和水肿梭菌β毒素是磷脂酰胆碱酶，可水解细胞膜的磷脂酰胆碱，破坏膜结构而导致细胞溶解。

是葡萄球菌肠毒素A～E A～C、链球菌M蛋白等。

与普通抗原（conventional antigen）相比，细菌毒素超抗原具有以下显著特点：①能刺激强烈的初次免疫应答，可激活的T
区非特异
膜上的MHC-Ⅱ-α/β链及T细胞膜上的TCR-β链可变区（Vβ）结合（图6-3）。

细胞VβVα
S ag
T CR
图6-3
超抗原作为一类强大的免疫激活因子，其生物学效应主要表现在二个方面：①对免疫系统的直接效应：SAg可以超常量激活T细胞和MHC表达细胞，由于T细胞被大量激活后，随之出现凋亡，T细胞数量减少，必然使宿主免疫功能下降，继发免疫抑制。

此外，SAg还可能大量激活自身反应性T细胞或B细胞，有些B细胞分化为浆细胞，产生自身抗体，引起自身免疫。

例如，毒性休克综合征患者常伴有关节炎、滑膜炎等并发征；②由细胞因子介导的间接效应：SAg超常量激活T细胞和MHC表达细胞，使它们分泌过量的细胞因子，尤其是IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ等，导致免疫系统严重紊乱，往往对机体产生毒性效应，如体温升高，炎性细胞浸润，血管内皮细胞或其它细胞损伤，释放生物活性介质，渗透压平衡失调，增加机体对内毒素及其它毒素的敏感性等。

因此，SAg与毒性休克样综合征、类风湿关节炎、川崎综合征（Kawaseki syndrome）、食物中毒、猩红热等密切相关。

色体DNA
痉挛毒素、葡萄球菌表皮剥脱毒素等由质粒编码；葡萄球菌α溶素、链球菌溶素O、铜绿假单胞菌外毒素A等由细菌染色体基因编码。

大多数细菌毒力相关基因位于染色体上。

1990年，发现尿路致病性大肠埃希菌染色体上存在一个分子量较大的、与毒力相关的特殊DNA片段，称为致病岛或致病岛。

致病岛应具有以下特征：（1）一个相对分子量较大的（20～100kb）的染色体DNA片段。

（2）存在于强毒株，在相关菌的弱毒株或无毒株中不存在或仅散在分布。

（3）含有编码细菌毒力及毒力相关因子的基因簇，其产物多为分泌性蛋白和细胞表面蛋白，如溶血素、菌毛。

一些致病岛编码毒力因子的分泌系统（如Ⅲ型分泌系统）、信号转导系统和调节系统。

（4）一些致病岛的两侧常常具有同向重复序列（RS）和插入元件（IS），但也可没有。

（5）往往位于细菌染色体的tRNA基因位点内或附近，或者位于与噬菌体整合有关的位点，致病岛的插入位点常与tRNA基因有关。

（6）致病岛DNA片段的G＋Cmol%和密码子使用与宿主菌染色体有明显差异，有的比宿主菌G＋Cmol%明显高，有的低。

这提示致病岛是通过基因的水平转移从外界获得的。

（7）是可移动的遗传成分和不稳定的DNA区域，可发生部分或完全缺失。

缺失的频率为10-4～10-5。

（8）一个细菌可携带多个致病岛。

近年来，相继在大肠埃希菌、耶尔森菌属、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、鼠伤寒沙门菌、志贺菌等致病菌中发现了约20多个致病岛。

致病岛不仅赋予致病菌特殊的致病能力，介导感染过程的特殊阶段，而且在细菌进化过程中扮演重要角色，致病岛的获得可能与新现致病菌密切相关。

因此，致病岛的发现和研究为深入了解细菌的致病性、毒力因子和进化提供了有效的途径。

近年研究发现，致病菌的一些毒力因子能与宿主细胞凋亡通路中的一些关键成分结合，或干扰细胞存活基因的转录和表达，从而诱导或抑制宿主细胞的凋亡，以躲避、抑制或破坏宿主的免疫防御系统。

目前已知的与细胞凋亡有关的毒力因子主要有：膜穿孔毒素、细胞毒素、菌体效应（effector
外毒素大多具有良好的抗原性，可刺激机体产生抗毒素（antitoxin）。

外毒素可
不再引起疾病，但可刺激机体产生抗毒素，能中和游离的外毒素的毒性作用。

类毒素和抗毒素在防治一些传染病中有实际意义，前者主要用于人工主动免疫，后者常用于治疗和紧急预防。

2．内毒素内毒素是革兰阴性菌细胞壁外膜中的脂多糖（LPS）组分。

在细菌存活时，LPS只是细胞壁的结构成分和菌体抗原（O抗原），通常只有当细菌死亡裂解或用人工方法破坏菌体后，LPS游离后才作为毒素起作用。

螺旋体、衣原体、支原体、立克次体亦有类似的LPS，有内毒素活性。

内毒素由O-特异性多糖、非特异核心多糖和脂质A（lipid A）三部分组成，依靠脂质A锚在革兰阴性菌外膜脂质双层上（图6-4）。

内毒素耐热，加热100℃经1小时不被破坏；需加热至160℃经2～4小时，或用强碱、强酸或强氧化剂加温煮沸30分钟才灭活。

内毒素抗原性很弱，不能用甲醛脱毒成类毒素。

内毒素注射机体可产生相应抗体，但中和作用较弱。

图6-4 革兰阴性菌细胞壁及内毒素结构示意图
脂质A是内毒素的主要毒性组分。

不同革兰阴性菌的脂质A结构虽有差异，但基本相似。

因此，不同革兰阴性菌感染时，
，LPS在血液中与LPS结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein, LBP）结合；然后，与单核细胞和巨噬细胞表面。