生物人工肾

百科知识 下 2008.08
人的两个肾每天生成的肾 小 球 滤 过 液 达 180 升，但 终 尿 仅 为 1.5 升。这 表 明 滤 过 液 中 约 99％的水被肾小管和集合管 重 吸 收，只 有 约 1 ％ 被 排 出 体 外。而 且 为 人 体 所 需 的 葡 萄 糖 会 全 部 被 肾 小 管 重 吸 收 回 血； 钠、尿 素 则 不 同 程 度 地 被 重 吸 收；肌酐、尿酸、氨等被肾小管 分泌排出。
美国马里兰大学的詹姆斯• 图姆林和密执安大学的大卫• 休姆斯等人在 2008 年 2 月 13 日 的《美国肾病学会杂志》发表了
“肾小管细胞治疗急性肾衰竭 的 效 果 和 安 全 性 ”的 研 究 文 章 。 研 究 人 员 称，采 用 一 种 新 型 的 人 工 肾 脏，即 肾 小 管 辅 助 装 置
所有这些重吸收和分泌 功能都是由肾的主要构成部 分—肾小管和集合管来完成。 肾小管是与肾小囊壁层相连的 一 条 细 长 小 管，由 单 层 立 方 上 皮细胞构成，可以分为三部分： 近 端 小 管 ，细 段 和 远 端（ 曲 ）小 管。它们分别具有重吸收、尿浓 缩和分泌的作用。
集合管是由肾皮质走向髓 质 锥 体 乳 头 孔 的 小 管，它 沿 途 与 远 曲 小 管 连 接，管 壁 由 立 方 或 柱 状 上 皮 细 胞 构 成。过 去 认 为集合管只有运输尿液的作用， 但 是 现 在 发 现，集 合 管 也 和 远 曲小管一样有重吸收和分泌的 功能。
药物治疗可以缓解急性肾 衰 竭，但 如 果 急 性 肾 衰 竭 迅 速 恶化并造成肾脏不可逆的损害， 就 难 以 治 疗。肾 小 管 和 集 合 管 会 失 去 它 们 的 生 物 活 性，难 以 再执行重吸收、排泌、维持酸碱 平 衡 的 功 能，最 后 恶 化 形 成 尿 毒症。
早 在 20 世 纪 初，医 学 研 究 者 就 设 想，能 否 用 人 造 的 血 液 过 滤 器 来 代 替 肾 的 过 滤 功 能， 这 便 是 研 制 人 工 肾 脏 的 萌 芽。 早 在 1911 年，美 国 年 轻 的 医 生 爱贝尔 (Abel) 就因为眼睁睁看 着许多尿毒症病人死去而下定 决心要研制人工肾来挽救病人 生命。经过多次试验，1913 年， 爱 贝 尔 发 明 了 一 种 简 单 装 置， 用 火 棉 胶 作 透 析 模 管，再 用 蛭 素 作 为 抗 凝 血 剂，在 兔 子 身 上 做实验。
所以，肾小管细胞分泌 N H3 而形成铵盐，也促进了排 H +（排 酸 ），并 增 加 了 N a H C O3 的 重 吸 收，因 而 能 有 效 维 持 人 体 的 酸 碱平衡。
人工肾脏的萌芽和历史
引起急性肾衰竭的一个重 要 原 因 是 急 性 肾 小 管 坏 死。种 种原因可以造成急性肾小管坏 死，如 急 性 肾 缺 血、急 性 肾 毒 性 损 害、血 管 内 溶 血 以 及 某 些 感染。
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固，但 离 开 了 人 体 的 血 液 还 是 很 快 凝 结，同 时 血 液 在 经 过 人 工 肾 脏 时，需 要 泵 之 类 的 机 器 保 持 血 液 流 动 速 度。这 就 使 爱 贝尔的人工肾的应用受到限制。
1920 年 抗 凝 药 物 肝 素 的 发 明 又 让 人 工 肾 前 进 了 一 步。 1923 年，德 国 医 生 哈 斯 在 血 液 中 加 入 一 定 比 例 的 肝 素，使 血 液 不 凝 结，再 采 用 电 池 作 为 电 源的电动泵对过滤的血液加速。 哈斯对爱贝尔人工肾作重大改 进后应用于生命垂危的尿毒症 患者身上，显示了一定疗效，但 也还是不太理想。
爱贝尔在大白兔的动脉和 静 脉 各 插 入 一 根 细 管 子，将 两 根细管子与一根由火棉胶制成 的 管 子 相 连，并 将 火 棉 胶 管 浸 在 一 个 盛 有 生 理 盐 水 的 盆 中。 血 液 从 动 脉 出 来，经 过 火 棉 胶 管过滤，又流回静脉中。火棉胶 管 过 滤 出 了 大 量 的 废 物，却 保 留 了 红 细 胞、白 细 胞 和 蛋 白 质 等 物 质。尽 管 有 蛭 素 抗 血 液 凝
肾脏的重吸收功能不仅保 证了人体必需物质和水的保 存，而 且 能 调 节 人 体 的 酸 碱 平 衡。例如，远曲小管和集合管的 上皮细胞在代谢过程中不断地 生成氨（N H3），而 N H3 主要由谷 氨酰胺脱氨而来。N H3 具有脂溶 性，能 通 过 细 胞 膜 向 肾 小 管 液 周围组织间液和小管液自由扩 散。由 于 小 管 液 的 p H 较 低（H + 浓 度 较 高 ），N H3 容 易 向 小 管 液 中扩散。于是分泌出的 N H3 与小 管 液 中 的 H + 结 合 并 生 成 N H4-， 小 管 液 中 N H3 浓 度 因 而 下 降。 NH3 与 H+ 结合并生成 NH4- 后，可 进一步与小管液中的强酸盐（如 N a C L 等 ）的 负 离 子 结 合，生 成 酸性铵盐（N H4C L 等）并随尿排 出。而强酸盐的正离子（如 Na+） 则与H+交换而进入肾小管细 胞，然后和细胞内 H C O3- 一起被 转运回血。
挽救 50％病人的生命
急性肾衰竭一种严重炎性 疾 病，而 且 伴 有 多 器 官 衰 竭 和 全 身 炎 症 反 应 综 合 征。病 人 一 般 需 要 在 重 症 监 护 病 房（I C U） 采 用 连 续 肾 替 代 疗 法，即 血 液 透析，但是也有 55％～ 70％的 病人会死亡。不过，现在一种新 的生物人工（造）肾脏为病人带 来了新的希望。
胸、腹 部 大 手 术 中 或 术 后 大 量 出 血 或 输 血，各 种 原 因 产 生的休克与休克纠正后体外循 环 心 脏 复 跳，同 种 肾 移 植 恢 复 肾血液循环和心脏复苏等都可 以 造 成 急 性 肾 缺 血； 药 物（ 庆
大霉素等）、重金属（汞、镉等）、 化学毒物（甲醇、甲苯乙烯二醇 等 ）和 生 物 毒 物（ 毒 蕈、蜂 毒 ） 等因素则可以造成急性肾毒性 损 害； 不 配 型 的 异 型 输 血、各 种体外循环造成的红细胞破 坏，免 疫 性 疾 病 引 起 溶 血 贫 血 危 象、恶 性 疟 疾 及 抗 疟 药 物 如 伯 氨 喹 啉、奎 宁 等 引 起 的 溶 血 等可产生血管内溶血；流行性 出血热钩端螺旋体病等造成的 感 染 等，这 几 类 原 因 都 可 以 诱 发 急 性 肾 小 管 坏 死，从 而 出 现 急性肾衰竭。
实际上肾脏的重吸收和分 泌功能就是人体所必需的物质 通 过 细 胞 的 转 运 过 程，而 细 胞 转运物质有被动转运和主动转 运 两 种 形 式。前 者 是 体 液 中 的 溶质和水依赖电位差通过肾小 管上皮细胞的过程。其中，水的 渗 透 压 之 差 是 水 的 转 运 动 力。 水从渗透压低的一侧通过细胞 膜 进 入 渗 透 压 高 一 侧，也 就 是 肾小管重吸收水的过程。
当 然，生 物 人 工 肾 不 能 像 肾 移 植 一 样 植 入 患 者 体 内，只 在体外做血液透析。
进化产生的最好过滤器──肾
肾脏对于人体的重要不仅 仅 在 于 排 尿，而 且 还 有 水 的 重 吸收和分泌出人体内的有害物 质 或 毒 素。重 吸 收 是 把 有 益 于 身体的物质从肾小管液中转运 到 血 液 中，而 分 泌 是 肾 小 管 上 皮细胞本身产生的物质和血液 中 的 物 质 转 运 至 肾 小 管 腔 内， 随尿液排出体外。
但 是，传 统 的 人 工 肾 不 具 备 生 物 活 性，而 生 物 人 工 肾 具 有生物活性和更好的重吸收和 分泌功能，所以休姆斯认为，生 物人工肾对治疗死亡率极高的 急性肾衰竭是一种更好的方法。
需要更多更好的生物人工肾
急性肾衰竭的广义定义是 指由于各种原因使双肾排泄功 能在短期（数小时至数周）内迅 速 减 退，肾 小 球 滤 过 率 下 降 至 正 常 值 的 50 ％ 以 下，伴 有 血 尿 素氮、肌酐等含氮产物潴留，并 引 起 水、电 解 质 及 酸 碱 平 衡 失 调 等 急 性 尿 毒 症 症 状。而 狭 义 的急性肾衰竭即指急性肾小管 坏死（ATN）。
1943 年，荷 兰 医 生 考 尔 夫 又 接 过 了 哈 斯 的 接 力 捧。他 采 用一种性能极好的纤维薄膜作 为 滤 过 膜，并 加 大 透 析 膜 的 面 积，将长达 20 米的透析管盘绕 在 一 个 鼓 形 圆 筒 上，同 时 在 人 工 肾 脏 中 安 装 上 血 泵 等。考 尔 夫改进的人工肾比哈斯的人工 肾 又 大 大 前 进 了 一 步，在 1948 年 正 式 应 用 于 临 床，开 始 能 拯 救许多尿毒症患者的生命。
科学前沿
生物人工肾
■古 力
无论是急性肾（功能）衰竭， 还 是 慢 性 肾（ 功 能 ）衰 竭 ，都 有 可 能 发 展 到 尿 毒 症。目 前 有 效 的 常 规 治 疗 有 两 种，肾 移 植 和 血 液 透 析。但 前 者 因 供 体 器 官 太 少 而 极 大 受 限，后 者 则 因 疗 效并不太理想和花钱昂贵让人 却步。难道就让生命凋零？
由于生物人工肾比传统的 血滤器多了一层肾小管上皮细 胞，因 而 在 做 持 续 性 透 析 时 优 于传统的血滤器。例如，可以让 透析后的血液保留维持生命所 需的电解质、无机盐、葡萄糖和 水。而 且 生 物 人 工 肾 还 可 以 像 肾小管细胞一样产生细胞因子， 即 免 疫 系 统 分 子，因 而 能 起 到 抗 感 染 的 免 疫 防 病 作 用。但 用 传统的血滤器做透析却会把这 些 人 体 必 需 的 电 解 质 、无 机 盐 、 葡 萄 糖 和 免 疫 分 子 筛 除 掉，因 而疗效有限。
（RAD），可以挽救 50％的急性肾 衰竭患者的生命。而且，这种人 工肾脏可以在 3 天的较短时间 内，让 损 坏 的 肾 脏 恢 复 正 常 的 功能。 图姆林等人对美国的 12 个 治疗中心的 58 名急性肾衰竭患 者进行了多中心、随机、对照和 开放性的 I I 期临床试验治疗。 其 中，18 位 患 者 只 接 受 常 规 的 连续透析，而 40 名患者接受常 规透析的同时还接受 72 小时的 人 工 肾 脏（R A D）治 疗。一 个 月 之 后，接 受 人 工 肾 脏 治 疗 的 病 人 死 亡 率 达 33 ％，而 接 受 常 规 透析治疗的对照组死亡率则达 到 61％。180 天后，76.5％的接 受常规透析治疗的病人已经死 亡，但 接 受 人 工 肾 脏 治 疗 的 病
而主动转运是溶质逆电化 学梯度通过肾小管上皮细胞的 过程，需要消耗能量，是靠三磷 酸腺苷（A T P）提供能量来完成 的。例如，钾离子的重吸收和氢 离子（H +）的排出，都需要三磷 酸腺苷供能。另外，许多物质的
转运都与三磷酸腺苷的供能有 关 ，例 如 肾 小 管 液 中 的 葡 萄 糖 、 氨 基 酸、有 机 酸 和 氯 等 物肾 还 是 操 作 不 便。1960 年，美 国 外 科医生斯克里布纳发明了一 种 塑 料 连 接 器，可 以 永 久 装 进 病 人 前 臂，连 接 动 脉 和 静 脉。 这种人工肾可以容易地与血 管 相 连 而 不 伤 及 血 管，方 便 了 对 病 人 长 期 定 时 透 析。这 也 是 今天临床上使用的肾透析仪 器，病人可以每星期透析 3 次， 每 次 10 至 12 小 时。甚 至 一 些 病人接受训练后也可在家中 自己透析。
人死亡率只有 46％。 尽管透析治疗能排除体内
的 废 物，但 是 透 析 并 不 能 担 当 正 常 肾 小 管 细 胞 的 重 吸 收、代 谢、内 分 泌 和 免 疫 功 能。这 就 需要有更先进的设备来模拟和 完 成 肾 小 管 的 功 能，所 谓 的 人 工 肾 就 应 运 而 生。其 实 人 工 肾 脏就是一种改良的类似肾的血 液 滤 过 器 ，可 以 做 持 续 性 透 析 。 它由常规的血滤器（透析器）构 成，所 不 同 的 是 它 的 内 侧 表 面 依附了单层的人体肾脏的肾小 管 上 皮 细 胞。这 些 肾 小 管 细 胞 是从捐赠的供体肾器官培养生 长起来的，所以，它被称为生物 人工肾脏。