干扰素-γ在肿瘤免疫中的双重作用
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ＢＡＦＦ为 Ｂ细胞刺激 剂 ，在 Ｂ细胞的发育 中起重要作用 。 Ｗｏｏ等［９］发现 ＩＦＮ． 以剂量和时 间依赖 的方式诱导人肠上 皮 细胞表达 、释放 ＢＡＦＦ，因此抗 肿瘤机 制可能通过 激活 ＢＡＦＦ 启动子 中的 ＧＡＳ和 ＩＲＦ一１结合元件 的 ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号通 路 诱 导 人 肠 上 皮 细胞 中 的 ＢＡＦＦ表 达 。
ＤＯＩ：１０．１１６５５／ｚｇｙｗｙｌｅ２０１８．０４．０１７
基 金 项 目 ：山西 省 重 点 研 发 计 划 （一 般 ）社 会 发 展 项 目 （２Ｏ１７０３Ｄ３２１Ｏ１４—１）
作 者单位 ：０３０００１太原 ，山西 医科 大学第二临床 医学 院 （姚 天 琦 、王静之 、赵丹 ）；山西医科大学第二 医院乳腺外科 （王伏生 、路 晓 庆 ）
具 有 抑 制 几 种 肿 瘤 来 源 的细 胞 系 生 长 （包 括 乳 腺 癌 细 胞 ）的 能力 ，而且对乳腺癌 皮肤复发患者进行 病灶 内注射 ＩＦＮ一＾ｙ可 使皮 肤损伤完全或部分 消退 ＿ｒ。由此 可见 ，ＩＦＮ一 对 多种 肿 瘤 ，尤其是乳腺癌的治疗 有着积极 的作用 。ＩＦＮ一 现 已成为肿 瘤免疫治疗的研究热点 ，但具体抗肿瘤机制仍未 完全明确 。 近年来亦有研究发现 ＩＦＮ． 可以促进 肿瘤进展＿２＿。现将其在 肿瘤 免疫方 面的最新研究进展进行 阐述 ，以供临床参考 。 １ 抗 肿 瘤 机 制 １．１ 参 与调解免疫应答
· ５４４ ·
中国药物与ｌ临床 ２０１８年 ４月第 １８卷第 ４期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ａｐｒｉｌ ２０１８，Ｖｏ１．１８，Ｎｏ．４
干 扰 素 一＾ｙ在 肿 瘤 免 疫 中 的 双 重 作 用
姚 天琦 王 伏 生 路 晓 庆 王 静 之 赵 丹
Hale Waihona Puke Baidu
干 扰素 ＾ｙ（ｉｎｔｅｒ ｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ，ＩＦＮ． ）为 Ⅱ型 干扰 素 ，主要 由活化 的 Ｔ细胞 和 自然杀伤 （ＮＫ）细胞产生。因主要 由抗原 、 丝裂原刺激免疫细胞产生故又称免疫 干扰素。研究证 明 ＩＦＮ一
ＩＦＮ一 是重 要的免疫应答调节剂 ，在免疫过程 中能激活 单核 巨噬细胞 ．诱 导多种 细胞表达 主要组织相 容性复合 体 （ＭＨＣ）Ｉ类和 Ⅱ 类分 子 ，从 而增强抗 原提呈 ，促进 Ｔｈ０细 胞 向 Ｔｈ１分 化 ４＿。ＩＦＮ． 能 刺 激 细 胞 产 生 有 效 的 化 学诱 导剂 ， 并 促 使 单 核 细 胞 、巨噬 细 胞 和 Ｔ细 胞 进 入 炎 症 部 位 ，从 而 通 过核因子一ＫＢ途径促使 大噬细胞 激活免疫反应 。当 ＩＦＮ一 刺 激抗原呈递 细胞 （ＡＰＣｓ）时 ，ＡＰＣｓ上调了 白细 胞介素 （ＩＬ）一 １２、ＩＬ一１８、ＩＬ一２７和 ＣＤ８６的 表 达 ，促 进 了 Ｔｈｌ的 分 化 和 ＣＴＬ 功能 。此外 ，ＩＦＮ．＿ｙ的存在 干扰 了其他 辅助 Ｔ细胞亚 型的分 化 ，包括 Ｔｈ２，Ｔｈｌ７，尤其是调节性 Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ），这些细胞被 认 为是协助肿瘤细胞免疫逃逸 的关键 因素 。而且 Ｔｈｌ和 ＣＴＬ 又 增 加 了 ＩＦＮ一 的水 平 ，并 加 强 了炎 症 发 展 的 破 坏 性 ，这 也
免疫 应答 是指免疫系统对 出现于机体 的抗原 进行识别 ， 继而表现以清除抗原为主要 目的一 系列 生物 学效 应过程。Ｔ 细胞是人体 主要 的免疫细胞 ．主导细胞免 疫 ，在机体免疫 系 统的抗肿瘤免疫机制 中发挥着主导作用 。Ｔ细胞具有高度异 质 性 ， 根 据 其 表 面 标 志 和 功 能 特 性 ，Ｔ细 胞 可 分 为 ＣＤ４＋和 ＣＤ８＊Ｔ细胞两 大主要 亚群 ，ＣＤ８ＣＹ细胞主要是细胞毒性 Ｔ细 胞 （ＣＴＬ），可特异性直接杀伤靶细胞 。早期 ＩＦＮ一 所产生的信 号促进 了效应 细胞毒性 Ｔ细胞 （ＣＴＬ）的分 化 ，使 之也 能产生 高水 平的 ＩＦＮ－ ］。
的 ＣＤＷＴ辅助细胞调节。ＩＦＮ一 可以通过上调 ＭＨＣ Ｉ类和 Ｆａｓ分子来 提高肿瘤细胞对 同种异体反应 性 ＣＴＬｓ细胞溶 解 活性 的敏 感 性 ［ 。
ＮＫ细胞是人体免疫系统第一道防线 ，是防止细胞癌变 与 清 除癌 变 细 胞 的重 要 免 疫 调 节 细胞 。此类 细胞 不 表 达 特 异 性抗 原识别抗体 ，不需要抗原预先致敏 ，也不受 ＭＨＣ限制 即 可直接杀伤乳腺肿瘤细胞 ｌｌｌ。研究发现 ＩＦＮ．＾ｙ刺激的单核细 胞能够有效地活化 ＮＫ细胞 。ＩＦＮ一 诱导上调表达 的 ＭＩＣｓ与 ＮＫ细胞受体结合介导 了 ＮＫ细胞 的激 活ｌ８＿，活化 ＮＫ细胞分 泌的 ＩＦＮ． 上调单核细胞表面 ＭＩＣｓ和 ｍＩＬ一１５表达 ，ＭＩＣｓ能 够 共 刺 激 ＣＤ８￣ＣＤ２８－Ｔ细 胞 活 化 ．从 而 可 以 达 到 直 接 杀 伤 乳 腺 癌 细胞 的作 用 。但 亦 有 研 究 证 明 ＩＦＮ一 对 ＮＫ细 胞 有 负 调 节作用 ，因此抗乳腺癌临床应用并未广泛推广。ＩＦＮ． 是 ＮＫ 活 化 后 所 分 泌 的 重 要 效 应 分 子 ．主 要 在 免 疫 应 答 的 效 应 阶段 发挥作用 ，直接参 与对肿瘤 和病毒感染细胞的杀伤。但 其对 ＮＫ细胞 本身 的调节作用 尚不明确。
通信作 者：王伏生 ，Ｅｍａｉｌ：ｗｂ６３６４９１＠１６３．ｃｏｍ；路晓庆 ，Ｅｍａｉｌ：
１４５６２３６００３＠ ｑｑ．ｅｏｍ
与消灭肿瘤细胞有关＿２＿。ＩＦＮ一 亦可通过激活 Ｍ１巨噬细胞 ， 促使 Ｍ１巨噬细胞 分泌高水平 的促炎 细胞因子 。如 ＩＬ一１。ＩＬ一 ６，ＩＬ一１２和 肿 瘤 坏 死 因 子 （ＴＮＦ）一Ｏｔ，从 而 引 发 、放 大 免 疫 应 答 来达 到抗 肿瘤的 目的 。在细胞免疫 中，ＩＦＮ一 可通 过增 强 ＣＴＬ的活性介 导移植物抗乳腺癌 的作用［６］。并且 由分 泌 ＩＦＮ一
ＤＯＩ：１０．１１６５５／ｚｇｙｗｙｌｅ２０１８．０４．０１７
基 金 项 目 ：山西 省 重 点 研 发 计 划 （一 般 ）社 会 发 展 项 目 （２Ｏ１７０３Ｄ３２１Ｏ１４—１）
作 者单位 ：０３０００１太原 ，山西 医科 大学第二临床 医学 院 （姚 天 琦 、王静之 、赵丹 ）；山西医科大学第二 医院乳腺外科 （王伏生 、路 晓 庆 ）
具 有 抑 制 几 种 肿 瘤 来 源 的细 胞 系 生 长 （包 括 乳 腺 癌 细 胞 ）的 能力 ，而且对乳腺癌 皮肤复发患者进行 病灶 内注射 ＩＦＮ一＾ｙ可 使皮 肤损伤完全或部分 消退 ＿ｒ。由此 可见 ，ＩＦＮ一 对 多种 肿 瘤 ，尤其是乳腺癌的治疗 有着积极 的作用 。ＩＦＮ一 现 已成为肿 瘤免疫治疗的研究热点 ，但具体抗肿瘤机制仍未 完全明确 。 近年来亦有研究发现 ＩＦＮ． 可以促进 肿瘤进展＿２＿。现将其在 肿瘤 免疫方 面的最新研究进展进行 阐述 ，以供临床参考 。 １ 抗 肿 瘤 机 制 １．１ 参 与调解免疫应答
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中国药物与ｌ临床 ２０１８年 ４月第 １８卷第 ４期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ａｐｒｉｌ ２０１８，Ｖｏ１．１８，Ｎｏ．４
干 扰 素 一＾ｙ在 肿 瘤 免 疫 中 的 双 重 作 用
姚 天琦 王 伏 生 路 晓 庆 王 静 之 赵 丹
Hale Waihona Puke Baidu
干 扰素 ＾ｙ（ｉｎｔｅｒ ｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ，ＩＦＮ． ）为 Ⅱ型 干扰 素 ，主要 由活化 的 Ｔ细胞 和 自然杀伤 （ＮＫ）细胞产生。因主要 由抗原 、 丝裂原刺激免疫细胞产生故又称免疫 干扰素。研究证 明 ＩＦＮ一
ＩＦＮ一 是重 要的免疫应答调节剂 ，在免疫过程 中能激活 单核 巨噬细胞 ．诱 导多种 细胞表达 主要组织相 容性复合 体 （ＭＨＣ）Ｉ类和 Ⅱ 类分 子 ，从 而增强抗 原提呈 ，促进 Ｔｈ０细 胞 向 Ｔｈ１分 化 ４＿。ＩＦＮ． 能 刺 激 细 胞 产 生 有 效 的 化 学诱 导剂 ， 并 促 使 单 核 细 胞 、巨噬 细 胞 和 Ｔ细 胞 进 入 炎 症 部 位 ，从 而 通 过核因子一ＫＢ途径促使 大噬细胞 激活免疫反应 。当 ＩＦＮ一 刺 激抗原呈递 细胞 （ＡＰＣｓ）时 ，ＡＰＣｓ上调了 白细 胞介素 （ＩＬ）一 １２、ＩＬ一１８、ＩＬ一２７和 ＣＤ８６的 表 达 ，促 进 了 Ｔｈｌ的 分 化 和 ＣＴＬ 功能 。此外 ，ＩＦＮ．＿ｙ的存在 干扰 了其他 辅助 Ｔ细胞亚 型的分 化 ，包括 Ｔｈ２，Ｔｈｌ７，尤其是调节性 Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ），这些细胞被 认 为是协助肿瘤细胞免疫逃逸 的关键 因素 。而且 Ｔｈｌ和 ＣＴＬ 又 增 加 了 ＩＦＮ一 的水 平 ，并 加 强 了炎 症 发 展 的 破 坏 性 ，这 也
免疫 应答 是指免疫系统对 出现于机体 的抗原 进行识别 ， 继而表现以清除抗原为主要 目的一 系列 生物 学效 应过程。Ｔ 细胞是人体 主要 的免疫细胞 ．主导细胞免 疫 ，在机体免疫 系 统的抗肿瘤免疫机制 中发挥着主导作用 。Ｔ细胞具有高度异 质 性 ， 根 据 其 表 面 标 志 和 功 能 特 性 ，Ｔ细 胞 可 分 为 ＣＤ４＋和 ＣＤ８＊Ｔ细胞两 大主要 亚群 ，ＣＤ８ＣＹ细胞主要是细胞毒性 Ｔ细 胞 （ＣＴＬ），可特异性直接杀伤靶细胞 。早期 ＩＦＮ一 所产生的信 号促进 了效应 细胞毒性 Ｔ细胞 （ＣＴＬ）的分 化 ，使 之也 能产生 高水 平的 ＩＦＮ－ ］。
的 ＣＤＷＴ辅助细胞调节。ＩＦＮ一 可以通过上调 ＭＨＣ Ｉ类和 Ｆａｓ分子来 提高肿瘤细胞对 同种异体反应 性 ＣＴＬｓ细胞溶 解 活性 的敏 感 性 ［ 。
ＮＫ细胞是人体免疫系统第一道防线 ，是防止细胞癌变 与 清 除癌 变 细 胞 的重 要 免 疫 调 节 细胞 。此类 细胞 不 表 达 特 异 性抗 原识别抗体 ，不需要抗原预先致敏 ，也不受 ＭＨＣ限制 即 可直接杀伤乳腺肿瘤细胞 ｌｌｌ。研究发现 ＩＦＮ．＾ｙ刺激的单核细 胞能够有效地活化 ＮＫ细胞 。ＩＦＮ一 诱导上调表达 的 ＭＩＣｓ与 ＮＫ细胞受体结合介导 了 ＮＫ细胞 的激 活ｌ８＿，活化 ＮＫ细胞分 泌的 ＩＦＮ． 上调单核细胞表面 ＭＩＣｓ和 ｍＩＬ一１５表达 ，ＭＩＣｓ能 够 共 刺 激 ＣＤ８￣ＣＤ２８－Ｔ细 胞 活 化 ．从 而 可 以 达 到 直 接 杀 伤 乳 腺 癌 细胞 的作 用 。但 亦 有 研 究 证 明 ＩＦＮ一 对 ＮＫ细 胞 有 负 调 节作用 ，因此抗乳腺癌临床应用并未广泛推广。ＩＦＮ． 是 ＮＫ 活 化 后 所 分 泌 的 重 要 效 应 分 子 ．主 要 在 免 疫 应 答 的 效 应 阶段 发挥作用 ，直接参 与对肿瘤 和病毒感染细胞的杀伤。但 其对 ＮＫ细胞 本身 的调节作用 尚不明确。
通信作 者：王伏生 ，Ｅｍａｉｌ：ｗｂ６３６４９１＠１６３．ｃｏｍ；路晓庆 ，Ｅｍａｉｌ：
１４５６２３６００３＠ ｑｑ．ｅｏｍ
与消灭肿瘤细胞有关＿２＿。ＩＦＮ一 亦可通过激活 Ｍ１巨噬细胞 ， 促使 Ｍ１巨噬细胞 分泌高水平 的促炎 细胞因子 。如 ＩＬ一１。ＩＬ一 ６，ＩＬ一１２和 肿 瘤 坏 死 因 子 （ＴＮＦ）一Ｏｔ，从 而 引 发 、放 大 免 疫 应 答 来达 到抗 肿瘤的 目的 。在细胞免疫 中，ＩＦＮ一 可通 过增 强 ＣＴＬ的活性介 导移植物抗乳腺癌 的作用［６］。并且 由分 泌 ＩＦＮ一